А.М. Карник
Новое в пульмонологии

Translated, with permission of the ACPѕASIM, from: Karnik A.M. Update in pulmonary diseases. Ann Intern Med 1999;131:596ѕ604.

При отборе статей для данного обзора учитывалось мнение врачей первичной медицинской помощи из медицинского центра Нассау (Нью-Йорк), редактора ACP Journal Club Брайана Хайнеса и терапевтов общего профиля. В последнее время появилось множество работ, посвященных лечению и диагностике заболеваний легких. В зависимости от тематики все отобранные статьи можно подразделить на 4 основных раздела: бронхиальная астма и хронические обструктивные заболевания легких; легочные инфекции (включая туберкулез легких); интерстициальные и профессиональные заболевания легких; тромбоэмболия легочной артерии, одиночное затемнение в легком и рак легкого. В каждом разделе рассмотрено по 3 статьи*.

При среднетяжелой бронхиальной астме, связанной с физическими нагрузками, эффективен прием монтелукаста

Leff J.A., Busse W.W., Perlaman D., et al. Montelukast, a leukotriene-receptor antagonist, for the treatment of mild asthma and exercise-induced bronchoconstriction. N Engl J Med 1998;339:147—52.

В рандомизированном контролируемом испытании, включавшем 110 некурящих больных в возрасте от 15 до 45 лет с бронхиальной астмой (БА) средней тяжести, J.A. Leff et al. оценивали эффективность применения антагониста лейкотриеновых рецепторов монтелукаста для профилактики бронхоспазма, провоцируемого физической нагрузкой. В течение первой недели (вводный период) все больные получали плацебо, в течение последующих 12 нед — либо монтелукаст (по 10 мг один раз в сутки на ночь), либо плацебо. На завершающем этапе (период отмены) все больные снова получали плацебо. Пробы с физической нагрузкой и с метахолином проводили перед началом основного этапа, а также на 4, 8 и 12-й неделе лечения (через 20—24 ч после приема очередной дозы препарата ).

В конце периода лечения было установлено, что монтелукаст предотвращал развитие бронхоспазма, связанного с физической нагрузкой, гораздо эффективнее, чем плацебо. Прием монтелукаста сопровождался статистически значимым улучшением следующих показателей: площади под кривой изменения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁; эта площадь оказалась на 47,4% больше, чем в группе плацебо; p=0,002); максимального снижения ОФВ₁ после физической нагрузки (которое было на 31,6% меньше, чем в группе плацебо; p=0,003); времени восстановления значений ОФВ₁ после физической нагрузки до уровня, отличающегося от исходного не более чем на 5% (этот показатель был на 26,9% меньше, чем в группе плацебо; p=0,04). Кроме того, в группе монтелукаста больные отмечали существенное улучшение состояния и снижение потребности в экстренном применении b₂-адрености муляторов . Результаты пробы с метахолином и частота развития побочных эффектов в обеих группах были практически одинаковыми.

Таким образом, прием монтелукаста в дозе 10 мг один раз в сутки в течение 12 нед успешно предупреждал возникновение бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой, сопровождался меньшим количеством побочных эффектов; после отмены препарата эффекта отдачи (ухудшения состояния) не наблюдалось . Действие монтелукаста было достаточно выраженным и стойким. Монтелукаст может стать средством выбора при БА, связанной с физической нагрузкой. Однако нужно помнить, что пока этот препарат применялся только при легкой БА и БА средней тяжести со стабильным течением; прямых сравнительных испытаний монтелукаста и других рекомендуемых в настоящее время способов лечения не проводилось. Кроме того, после отмены препарата его профилактический эффект не сохраняется.

Дефицит эндогенных бронходилататоров S-нитрозотиолов может быть одним из звеньев патогенеза тяжелого бронхоспазма

Gaston B., Sears S., Woods J., et al. Bronchodilator S-nitrosothiol deficiency in asthmatic respiratory failure. Lancet 1998;351:1317—9.

При угрожающих жизни приступах БА нередко выявляется дефицит S-нитрозотиолов (эндогенных бронходилататоров, активность которых более чем в 100 раз превышает активность теофиллина). Было выдвинуто предположение, что снижение концентрации S-нитрозотиолов может быть одним из звеньев патогенеза тяжелой обструкции дыхательных путей. B. Gaston et al. провели исследование случай—контроль, в ходе которого оценивали содержание S-нитрозотиолов в образцах аспирационной жидкости из трахеи у 8 детей с БА, страдающих дыхательной недостаточностью; измерение проводили в течение 24 ч после интубации трахеи. В контрольную группу были включены дети без заболеваний легких в анамнезе, которым проводили плановые операции, не затрагивающие органы грудной полости. Обследовали также трех интубированных больных с пневмонией. Концентрацию S-нитрозотиолов в аспирационной жидкости из трахеи определяли двумя различными методами. Было установлено, что среднее содержание S-нитрозотиолов с учетом стандартного отклонения у детей с БА было гораздо ниже, чем у детей без БА (65±45 и 502±429 нмоль/л соответст венно). Данный показатель не зависел от концентрации кислорода и тиолов во вдыхаемом воздухе.

*Для более подробного изучения вопросов, затронутых в каждом разделе, к нему прилагается список рекомендуемой дополнительной литературы. (Примеч. ред.)

B. Gaston et al. полагают, что низкое содержание S-нитрозотиолов в дыхательных путях при БА может свидетельствовать об усиленном разрушении этих веществ, приводящем к повышению концентрации окиси азота в выдыхаемом воздухе и к бронхоспазму.

В данной работе впервые описывается дефицит эндогенных бронходилататоров при БА, который, вероятно, обусловлен характерным для этого заболевания воспалением дыхательных путей. Устранение этого дефицита может иметь терапевтическое значение. Дальнейшие исследования в данной области, возможно, позволят разработать новый класс противоастматических препаратов.

При хронических обструктивных заболеваниях легких применение ингаляционных кортикостероидов вполне безопасно и эффективно

Paggiaro P.L., Dahle R., Bakran I., et al. Multicentre randomised placebo-controlled trial of inhaled fluticasone propionate in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 1998;351:773—80.

P.L. Paggiaro et al. провели многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое испытание для оценки эффективности и безопасности применения флутиказона пропионата при хронических обструктивных заболеваниях легких (ХОЗЛ). Ингаляционные кортикостероиды успешно используют при БА. Они могут оказаться эффективными и при ХОЗЛ, однако из-за отсутствия плацебо-контролируемых испытаний эффективность такого лечения ставилась под сомнение.

В испытание был включен 281 больной из 13 стран Европы, Новой Зеландии и Южной Африки в возрасте 50—75 лет с хроническим бронхитом в анамнезе. Все больные были курильщиками на момент обследования либо в прошлом. Значения ОФВ₁ составляли 35—90% от должного уровня, отношение ОФВ₁ к форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) было ниже 70%, эффективность лечения бронходилататорами не достигала 15%. В течение 2-недельного вводного периода больные прекращали прием ранее назначенных ингаляционных кортикостероидов и при необходимости могли использовать сальбутамол. После этого участников рандомизированно разделили на 2 группы. В одной из них больные (n=142) получали флутиказона пропионат по 2 вдыхания (500 мкг) 2 раза в сутки, в другой (n=139) — плацебо. Эффективность лечения оценивали во время посещения клиники на 4, 8, 16 и 24-й неделе лечения по результатам определения функции внешнего дыхания и пробы с 6-минутной ходьбой. Основными критериями оценки исходов служили число больных, перенесших к моменту окончания лечения хотя бы одно обострение БА; количество и тяжесть обострений ; показатели функции внешнего дыхания; симптомы, отмеченные больными в дневнике; максимальная скорость выдоха; расстояние, которое больные могли пройти в течение 6 мин.

К моменту окончания лечения хотя бы одно обострение БА перенес 51 (37%) больной из группы плацебо и 45 (32%) больных из группы флутиказона пропионата (p>0,2). Тяжелые обострения и обострения средней тяжести значительно чаще отмечались в группе плацебо (86 и 60% соответственно ; p<0,001). Стандартизованное среднее отклонение от исходной максимальной скорости выдоха за сутки в группе плацебо составило 2 л/мин, а в группе флутиказона пропионата — 15 л/мин (от 9 до 26 л/мин; p<0,001).

Среднее исходное значение ОФВ₁ колебалось от 1,52 до 1,48 л в группе плацебо и от 1,60 до 1,71 л в группе флутиказона пропионата , при этом стандартизованное среднее отклонение ОФВ₁ от исходного значения к моменту окончания лечения составило 0,15 л (от 0,08 до 0,23 л; 9,4% в пользу флутиказона; p<0,001). Значение ФЖЕЛ в группе флутиказона пропионата постоянно улучшалось , стандартизованное среднее отклонение от исходного уровня к моменту окончания лечения равнялось 0,33 л (5,6%, от 0,16 до 0,49 л; p<0,001). Максимальная объемная скорость в середине выдоха в этой группе тоже повышалась, стандартизованное среднее отклонение от исходного значения через 6 мес лечения составило 0,14 л/с (от 0,04 до 0,25 л/с; p=0,01). Отмечаемые самими больными число приступов кашля за сутки (p=0,004) и суточный объем мокроты (p=0,016) в группе флутиказона пропионата были меньше, а расстояние, которое больной мог пройти в течение 6 мин, — больше, чем в группе плацебо (p=0,032). Переносимость лечения в обеих группах была одинаковой. В группе флутиказона пропионата побочные эффекты отмечались реже, уровень кортизола в сыворотке крови был ниже, чем в группе плацебо, однако это снижение не сопровождалось появлением клинической симптоматики, а среднее содержание кортизола в крови оставалось в пределах нормы.

Применение флутиказона пропионата при ХОЗЛ в течение 6 мес и более было вполне безопасным и эффективным. Небольшое абсолютное улучшение показателей функции внешнего дыхания сопровождалось выраженным улучшением клинической симптоматики и переносимости физических нагрузок, а также некоторым снижением тяжести обострений БА. Кроме того, на основании результатов данного исследования можно предположить, что при улучшении максимальной скорости выдоха по крайней мере на 15 л/мин и снижении частоты или тяжести обострений после нескольких месяцев применения ингаляционных кортикостероидов лечение этими препаратами следует продолжить.

Рекомендуемая дополнительная литература

Alving K., Weitzberg E., Lundberg J.M. Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics. Eur Respir J 1993;6:1368—70.

Bourbeau J., Rouleau M.Y., Boucher S. Randomized controlled trial of inhaled corticosteroids in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1998;53:477—82.

Confalonieri M., Mainardi E., Della Porta R., Bernorio S., Gandola L., Beghe B., et al. Inhaled corticosteroids reduce neutrophilic bronchial inflammation in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1998;53:583—5.

Frank T.L., Adisesh A., Pickering A.C., Morrison J.F., Wright T., Francis H., et al. Relationship between exhaled nitric oxide and childhood asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:1032—6.

Holgate S.T. Biomarkers of asthma. Lancet 1998;351:1300—1.

Horvath I., Donnelly L.E., Kiss A., Kharitonov S.A., Lim S., Fan Chung K., et al. Combined use of exhaled hydrogen peroxide and nitric oxide in monitoring asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:1042—6.

Kharitinov S.A., Yates D., Robbins R.A., Logan-Sinclair R., Shinebourne E.A., Barnes P.J. Increased nitric oxide in exhaled air of asthmatic patients. Lancet 1994;343:133—5.

Lehnigk B., Rabe K.F., Dent G., Herst R.S., Carpentier P.J., Magnussen H. Effects of a 5-lipoxygenase inhibitor, ABT-761, on exercise-induced bronchoconstriction and urinary LTE₄ in asthmatic patients. Eur Respir J 1998;11:617—23.

McEvoy C.E., Ensrud K.E., Bender E., Genant H.K., Yu W., Griffith J.M., et al. Association between corticosteroid use and vertebral fractures in older men with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:704—9.

Nelson J.A., Strauss L., Skowronski M., Ciufo R., Novak R., McFadden E.R. Jr. Effect of long-term salmeterol treatment on exercise-induced asthma. N Engl J Med 1998;339:141—6.

Pizzichini E., Pizzichini M.M., Gibson P., Parameswaran K., Gleich G.J., Berman L., et al. Sputum eosinophilia predicts benefit from prednisone in smokers with chronic obstructive bronchitis. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:1511—7.

Rutgers S.R., Koeter G.H., van der Mark T.W., Postma D.S. Short-term treatment with budesonide does not improve hyperresponsiveness to adenosine 5'-monophosphate in COPD. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:880—6.

ten Hacken N.H., van der Vaart H., van der Mark T.W., Koeter G.H., Postma D.S. Exhaled nitric oxide is higher both at day and night in subjects with nocturnal asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:902—7.

При внебольничной пневмонии состояние больных стабилизируется в среднем через 3 суток

Halm E.A., Fine M.J., Marrie T.J., et al. Time to clinical stability in patients hospitalized with community-acquired pneumonia: implications for practice guidelines. JAMA 1998;279:1452—7.

Хотя к настоящему времени был разработан целый ряд клинических рекомендаций по снижению продолжительности пребывания в стационаре больных, госпитализированных по поводу внебольничной пневмонии, сроки стабилизации состояния таких больных не были установлены. E.A. Halm et al. поставили перед собой три основные задачи: 1) определить сроки нормализации основных физиологических показателей, восстановления способности принимать пищу, улучшения психического статуса; 2) оценить клинические исходы после стабилизации состояния ; 3) выявить возможность сокращения продолжительности пребывания в стационаре без вреда для больного.

В этом проспективном многоцентровом обсервационном когортном исследовании участвовали 686 больных с внебольничной пневмонией. При госпитализации оценивали их социально-демографические особенности , исходную тяжесть пневмонии, наличие сопутствующих заболеваний, основные физиологические параметры , психический статус, способность принимать пищу, результаты физикального обследования, лабораторных анализов и рентгенографии грудной клетки. Ежедневно регистрировали максимальные показатели температуры тела, частоты сердечных сокращений (ЧСС) и частоты дыхания (ЧД); минимальные показатели систолического артериального давления (АД), насыщения гемоглобина кислородом и парциального напряжения кислорода в артериальной крови (PaO₂); результаты оценки психического статуса и способности принимать пищу. На основании указанных критериев уровень стабильности состояния оценивался в диапазоне от А (наименее стабильное) до Е (наиболее стабильное). Срок стабилизации состояния больного определялся как период от момента госпитализации до нормализации физиологических показателей, восстановления способности принимать пищу и психического статуса. Перевод в блок интенсивной терапии считался показателем выраженной нестабильности состояния. Средний возраст больных равнялся 58 годам (от 18 до 101 года), половину больных составляли женщины (n=352). В ³/₄ случаев (n=511) были отмечены тяжелые сопутствующие заболевания, 198 (29%) больных отнесены к группе среднего и высокого риска. Возбудитель пневмонии был выявлен только в 187 (27%) случаях. К 4-м суткам значения ЧСС, систолического АД и ЧД нормализовались более чем у 75% больных. В 75% случаев снижение температуры тела по крайней мере до 38,3°С (уровень стабилизации А) было достигнуто в течение 3 сут, до 37,2°С (уровень стабилизации Е) — в течение 6 сут.

Если применялись наиболее распространенные критерии стабильности состояния (уровни А и В), средний срок стабилизации составил 3 сут. При использовании более строгих критериев этот срок увеличился до 7 сут. Риск ухудшения состояния был наиболее высоким в день госпитализации, а затем резко уменьшался. Среди больных, состояние которых стабилизировалось, доля тех, кому впоследствии потребовался перевод в блок интенсивной терапии, составила всего 1%. При этом ухудшение состояния в большинстве случаев отмечалось не позднее следующего дня после стабилизации.

Критерии стабильности состояния, предложенные E.A. Halm et al., достаточно обоснованы и клинически значимы. После достижения стабильного состояния представляется целесообразным переводить больного на пероральный прием антибиотиков и выписывать из стационара на следующий день. Однако E.A. Halm et al. учитывали не все возможные сопутствующие заболевания. Поскольку многие участники исследования оставались в стационаре в течение нескольких дней после стабилизации состояния, нельзя утверждать, что заболевание протекало бы столь же благоприятно, если бы их выписали раньше. Кроме того, средний возраст больных и тяжесть пневмонии в данном исследовании были меньше, чем в общей популяции больных, которых госпитализируют по поводу внебольничной пневмонии, поэтому полученные данные вряд ли можно широко применять .

Недостаточно широкое использование пневмококковой вакцины в домах престарелых приводит к вспышкам инфекции

Nuorti J.P., Butler J.C., Crutcher J.M., et al. An outbreak of multidrug-resistant pneumococcal pneumonia and bacteremia among unvaccinated nursing home residents. N Engl J Med 1998;338:1861—8.

Шестнадцатого февраля 1996 г. в Центры по контролю заболеваемости поступило сообщение о том, что в штате Оклахома в течение 5 дней сразу 3 пациента одного из домов престарелых, расположенного в сельском районе и рассчитанного на 100 мест, были госпитализированы по поводу пневмококковой бактериемии; двое из них умерли вследствие быстрого прогрессирования заболевания, устойчивого к внутривенному введению цефуроксима . J.P. Nuorti et al. провели ретроспективное когортное эпидемиологическое исследование, чтобы оценить распространенность штамма Streptococcus pneumoniae, вызвавшего данную вспышку инфекции, в этом доме престарелых и выявить факторы, способствующие инфицированию и развитию заболевания. На момент вспышки в доме престарелых находились 84 пациента и 78 сотрудников. У обследуемых получали мазки из носоглотки, при выявлении S. pneumoniae определяли его серотип и чувствительность к антибиотикам. Семнадцатого февраля 1996 г. 71 пациенту, не подвергшемуся госпитализации , и 11 сотрудникам, страдавшим хроническими заболеваниями, была введена пневмококковая полисахаридная вакцина. Поскольку в следующие 3 дня было отмечено еще 4 случая заболевания, всем лицам, проживавшим в доме престарелых, назначили прием пенициллина (по 500 мг 3 раза в сутки) или офлоксацина (по 400 мг 2 раза в сутки) в течение недели.

Полирезистентный серотип 23F S. pneumoniae был обнаружен в крови 4 больных и в дыхательных путях 3 других больных. Всего умерли 3 больных (все с бактериемией ). До развития вспышки инфекции пневмококковую вакцину вводили только 3 (4%) пациентам (а противогриппозную вакцину — 71%). До принятия профилактических мер вызвавший вспышку штамм S. pneumoniae был выявлен у 17 (23%) из 74 обследованных пациентов (у 3 из них впоследствии развилась пневмония) и у 2 (3%) из 69 обследованных сотрудников. После завершения химиопрофилактики серотип 23F S. pneumoniae был выявлен в мазках из носоглотки у 3 пациентов, но не был обнаружен ни у кого из сотрудников. Спустя 5 нед у 2 пациентов по-прежнему выявляли данный возбудитель . В общей популяции у 60 (62%) из 97 обследованных детей S. pneumoniae был обнаружен при исследовании мазков из носоглотки. Были выявлены следующие факторы, способствующие инфицированию и развитию заболевания: 1) применение антибиотиков в начале заболевания ; 2) госпитализация в течение предшествовавшего года; 3) пневмония в течение предшествующего года; 4) неспособность самостоятельно принимать пероральные антибиотики. Высокая заболеваемость была обусловлена влиянием нескольких факторов, включая наличие восприимчивой невакцинированной популяции и широкую распространенность носительства вирулентного микроорганизма. Результаты данного исследования указывают на то, что резистентный штамм S. pneumoniae передавался от сотрудников дома престарелых пациентам. После назначения антибиотиков и пневмококковой вакцины эпидемия быстро прекратилась, а распространенность носительства значительно уменьшилась.

В домах престарелых подобную вакцинацию следует предлагать всем вновь поступающим и всем пациентам из группы риска. Поскольку при повторной вакцинации частота тяжелых побочных эффектов не увеличивается, вакцину следует вводить всем лицам в возрасте 65 лет и старше, если сведения о предшествующих вакцинациях отсутствуют. В группе высокого риска (при асплении или диализе) вакцинацию рекомендуется повторить через 6 лет. Целесообразно также запретить заболевшим сотрудникам домов престарелых любые контакты с пациентами .

Необходимо повысить точность интерпретации результатов туберкулиновой кожной пробы

Kendig E.L. Jr., Kirkpatrick B.V., Carter W.H., et al. Underreading of the tuberculin skin test reaction. Chest 1998;113:1175—7.

Туберкулиновая кожная проба (проба Манту) считается "золотым стандартом" в диагностике вторичного туберкулеза. Согласно рекомендациям Центров по контролю заболеваемости и Американского общества пульмонологов, у лиц, не входящих в группу риска, проба считается положительной, если диаметр папулы составляет 15 мм и более.

Чтобы определить, насколько точно интерпретируются результаты туберкулиновой кожной пробы, E.L. Jr. Kendig et al. предложили медицинским работникам, участвующим в конференции по педиатрии, оценить размер папулы у обследуемого, в анамнезе которого отмечался вираж пробы Манту. Диаметр папулы составлял 15 мм. Из 107 врачей, преподавателей и медицинских сестер, принявших участие в исследовании, только 8 (7%) отметили, что результат пробы положительный (папула имеет размер 15 мм или более). Если в качестве критерия положительной пробы принимали диаметр папулы, равный 10 мм и более, правильный диагноз не сумели установить 33% опрошенных (см. таблицу).

Результаты этого исследования свидетельствуют о выраженной и весьма настораживающей тенденции к гиподиагностике латентного туберкулеза, что снижает частоту назначения специфической профилактики и в целом неблагоприятно сказывается на состоянии здравоохранения. Необходимы специальные программы обучения медицинских работников более точной интерпретации результатов туберкули новой кожной пробы.

Таблица . Интерпретация результатов туберкулиновой кожной пробы (пробы Манту) при диаметре папулы 15 мм

Рекомендуемая дополнительная литература

Ewig S., Ruiz M., Mensa J., Marcos M.A., Martinez J.A., Arancibia F., et al. Severe community-acquired pneumonia. Assessment of severity criteria. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:1102—8.

Marras T.K., Chan C.K. Use of guidelines in treating community-acquired pneumonia. Chest 1998;113:1689—94.

Rhew D.C., Riedinger M.S., Sandhu M., Bowers C., Greengold N., Weingarten S.R. A prospective, multicenter study of a pneumonia practice guideline. Chest 1998;114:115—9.

Получены данные, свидетельствующие о наличии связи между приемом трициклических антидепрессантов и развитием идиопатического фиброзирующего альвеолита

Hubbard R., Venn A., Smith C., et al. Exposure to commonly prescribed drugs and the etiology of cryptogenic fibrosing alveolitis: a case-control study. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:743—7.

R. Hubbard et al. провели исследование случай—контроль, в ходе которого проверяли гипотезу о том, что развитие идиопатического фиброзирующего альвеолита (ФА) связано с применением некоторых часто назначаемых лекарственных препаратов (в частности, антидепрессантов, b-блокаторов, противосудорожных средств, антибиотиков, нестероидных противовоспалительных средств). Известно, что некоторые редко применяемые препараты (амиодарон, нитрофурантоин, цитотоксические средства) в ряде случаев могут вызывать пневмосклероз. R. Hubbard et al. предположили, что больные с идиопатическим ФА могли чаще, чем население в целом, принимать какие-либо из вышеперечисленных часто назначаемых лекарственных препаратов .

В основную группу были включены больные с идиопатическим ФА (n=141); в контрольной группе на каждого из них приходилось по 2 человека со сходными основными характеристиками, но без ФА. Для каждого из участников исследования уточнялись данные о лекарственных препаратах из 5 основных групп, принимавшихся им в течение жизни (предполагалось, что в обеих группах участники когда-либо принимали вышеперечисленные препараты). При этом учитывали не общую дозу препарата, а число назначений. Авторы подчеркивают, что они стремились исключить любой "возможный эффект обратной причинной связи" и "возможное влияние систематической ошибки, связанной с оценкой выживаемости ". Средний возраст участников на момент установления диагноза составил 65 лет, 97 (68,8%) участников были мужчины. В среднем наблюдение продолжалось 3,1 года; за это время 43 (30%) участника умерли.

После анализа всех назначений лекарственных препаратов , произведенных вплоть до момента установления диагноза, выяснилось, что больные с идиопатическим ФА значительно чаще, чем лица из контрольной группы, принимали антидепрессанты; отношение шансов (ОШ) составило 1,79 при 95% доверительном интервале (ДИ) от 1,09 до 2,95 (p=0,02). Частота применения b-блокаторов, противосудорожных средств, антибиотиков и нестероидных противовоспалительных средств в обеих группах была практически одинаковой . Что касается антидепрессантов, то с развитием идиопатического ФА был связан прием трициклических антидепрессантов и родственных им препаратов, особенно имипрамина (ОШ=4,79 при ДИ от 1,50 до 15,3; p=0,01), дотиепина (ОШ=2,37 при 95% ДИ от 0,99 до 5,69; p=0,05) и миансерина (ОШ=3,27 при 95% ДИ от 1,11 до 9,61; p=0,03), а для ингибиторов моноаминоксидазы подобная связь не была обнаружена .

Идиопатический ФА характеризуется крайне неблагоприятным прогнозом, поэтому исследователи весьма активно стремятся выявить его причины. Полученные авторами результаты указывают на то, что к таким причинам может относиться и применение некоторых широко назначаемых препаратов. Если в дальнейших исследованиях эта связь подтвердится , отказ от использования указанных препаратов позволит предотвратить развитие этого тяжелого заболевания .

Результат компьютерной томографии высокого разрешения — лучший прогностический критерий выживаемости при идиопатическом фиброзирующем альвеолите

Gay S.E., Kazerooni E.A., Toews G.B., et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: predicting response to therapy and survival. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1063—72.

В своем проспективном когортном исследовании S.E. Gay et al. проверяли гипотезу о том, что уже при первичном обследовании по поводу идиопатического ФА можно выявить группу больных, у которых применение кортикостероидов будет наиболее эффективным. Лечение идиопатического ФА обычно сопряжено с развитием тяжелых побочных эффектов, однако до сих пор отсутствовали четкие критерии, позволяющие прогнозировать эффективность такого лечения.

Всего были обследованы 38 больных (17 мужчин), их средний возраст с учетом стандартного отклонения составил 54,6±2,2 года. При гистологическом исследовании в 37 случаях была диагностирована обычная, а в 1 случае — десквамативная интерстициальная пневмония. Средний суммарный показатель по шкале CRP (включающей клинические, рентгенологические и физиологические показатели ) составил 44,3±3,1 балла, а средний показатель по шкале патоморфологических признаков — 24,3±1,2 балла. Критерием эффективности лечения считалось снижение суммарного показателя по шкале CRP более чем на 10 баллов, критерием неэффективности — увеличение этого показателя более чем на 10 баллов или смерть больного; у больных, состояние которых не изменилось, колебания показателя по шкале CRP составили ±10 баллов. После 3 мес лечения преднизоном состояние 10 (26%) из 38 больных улучшилось , у 14 (37%) больных оно осталось без изменений и у 14 (37%) больных ухудшилось. В последней группе 7 больных умерли от дыхательной недостаточности, несмотря на введение высоких доз кортикостероидов. Авторы попытались оценить связь между показателями по шкале CRP, по шкале патоморфологических признаков, а также данными компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) и эффективностью 3-месячного лечения (в том числе его отдаленных последствий). Чтобы определить возможность прогнозирования смертельного исхода до начала лечения, проводился анализ характеристических кривых. Кроме того, оценивалась связь между эффективностью стероидной терапии, долговременной выживаемостью и функцией легких.

Ответная реакция на лечение наблюдалась у более молодых больных, при более высоком суммарном показателе по шкале CRP, при более неблагоприятных показателях газообмена на фоне физической нагрузки и функции внешнего дыхания. Из индивидуальных конкретных показателей с эффективностью лечения было связано только значение ОФВ₁ (в процентах от должного значения). При наличии более выраженной клеточной инфильтрации в биоптате легкого вероятность эффективности 3-месячного курса лечения высокими дозами стероидов была выше; при менее выраженном фиброзе повышалась вероятность более длительного выживания . Лучшим прогностическим критерием эффективности лечения оказался результат КТВР: при более выраженных гомогенных затемнениях вероятность эффективности стероидной терапии и соответственно более высокой выживаемости увеличивалась .

Предложенные шкалы оценки трудно стандарти зировать и применять в повседневной практике пульмонолога; еще менее пригодны они в работе и без того перегруженного терапевта. Практическое значение данного исследования, вероятно, состоит в том, что всем больным моложе 50 лет, у которых выявлен идиопатический ФА, исключены другие системные и инфекционные заболевания , ОФВ₁ ниже 75% от должного значения, а при КТ с высоким разрешением обнаружено гомогенное затемнение, следует назначать преднизон (по 1 мг/кг/сут). Если после 3 мес лечения одышка уменьшается, а при повторной оценке функции легких значения ФЖЕЛ, общей емкости легких и диффузионной емкости легких для CO снижаются не более чем на 10%, прием кортикостероидов следует продолжить до 18 мес. В противном случае нужно перейти на лечение циклофосфамидом.

Вдыхание пыли, содержащей нейлоновые волокна, — наиболее вероятная причина возникновения "легкого текстильщика"

Kern D.G., Crausman R.S., Durand K.T., et al. Flock worker's lung: chronic interstitial lung disease in the nylon flocking industry. Ann Intern Med 1998;129:261—72.

Новые заболевания выявляются достаточно редко. В 1998 г. были описаны лишь два подобных заболевания. Одно из них (не рассматриваемое здесь) — аллергический пневмонит, обнаруженный у работников завода по переработке торфяного мха [1]; второму посвящена данная статья. D.G. Kern et al. спланировали и провели ретроспективное когортное исследование, чтобы определить распространенность, клинико-морфологиче ские особенности и возможные причины ранее не известного заболевания , внезапно поразившего работников фабрики по производству нейлонового волокна на Род-Айленде.

Были обследованы все лица, проработавшие на этой фабрике в период с 15 июня 1990 г. по 15 сентября 1996 г. не менее 10 мес (n=165). При наличии клинических признаков заболевания участникам исследования проводили рентгенографию грудной клетки, КТВР, серологическое тестирование и оценку функции внешнего дыхания. Если причины отклонений от нормы, выявляемых при рентгенографии или функциональных пробах, были неясны, назначали бронхоальвеолярный лаваж или биопсию легкого. Диагностическими критериями "легкого текстильщика" были стойкие дыхательные нарушения, работа в текстильной промышленности и гистологические признаки интерстициального заболевания легких. В отсутствие результатов биопсии диагности ческими критериями служили воспалительные изменения в бронхоальвеолярной лаважной жидкости, не связанные с другими (помимо "легкого текстильщика") причинами, рестриктивный тип нарушений функции внешнего дыхания, выявление при КТВР диффузного гомогенного затемнения или мелкоочаговых затемнений в легких. Кроме того, проводили общий анализ крови, определяли число различных форменных элементов, наличие ревматоидного фактора, антинуклеарных и преципитирующих антител. В данной когорте были рассчитаны приблизительные показатели частоты возникновения "легкого текстильщика" и общей частоты развития интерстициальных заболеваний легких; соответствующие показатели, характерные для общей популяции , авторы получили из реестра интерстициальных заболеваний легких (штат Нью-Мексико, США).

Было проведено клиническое обследование 39 из 148 лиц, работавших на фабрике в момент вспышки заболевания, и 3 бывших работников. Кроме того, были проанализированы данные анкетирования , результаты спирометрии и рентгенографии грудной клетки еще 78 работников; эти данные были получены в ходе скринингового обследования, проведенного Национальным институтом охраны здоровья на производстве. Выявлено 8 больных с "легким текстильщика" (из них 7 мужчин). В 2 случаях отмечался постоянный сухой кашель, в 6 — постепенно усиливающийся сухой кашель и одышка, в 3 — преходящие атипичные боли в грудной клетке. Показатели функции внешнего дыхания у 1 больного были в норме; у 2 выявлены умеренные обструктивные изменения и у 5 — рестриктивные. При рентгенографии грудной клетки в 3 случаях нарушений не было выявлено, в 4 случаях обнаружены диффузное сетчатое усиление легочного рисунка с мелкоузелковыми инфильтратами, в 1 случае — очаговые уплотнения. При КТВР в 1 случае выявлены диффузные мелкоузелковые изменения и очаги слабо выраженного гомогенного затемнения, в 3 случаях — только очаги слабо выраженного гомогенного затемнения, в 2 случаях — очаги уплотнения и гомогенного затемнения , в 2 случаях — двусторонние изменения по типу сотового легкого. У 1 больного выявлена эозинофилия (15%), у 1 — антинуклеарные антитела (титр 1:320), у 2 — преципитирующие антитела. У 3 больных выявлена поливалентная гиперчувствительность к аллергенам окружающей среды, в 2 случаях обнаружены специфические IgE-антитела к антигенам картофеля. Бронхоаль веолярный лаваж был проведен 6 больным: у 2 выявлен лимфоцитоз (> 30%), у 3 — эозинофилия (>25%), а у 1 больного клеточный состав лаважной жидкости был нормальным. Биопсию провели 7 больным: в 6 случаях была обнаружена неспецифическая интерстициальная пневмония, а в 1 — интерстициальная пневмония с облитерирующим бронхиолитом.

После прекращения работы на этом предприятии у всех больных через несколько недель или месяцев отмечались клиническое улучшение , положительная динамика результатов рентгенологического исследования и функциональных проб, но полного выздоровления ни в одном случае не наблюдалось. У 2 больных применялись иммуносупрессивные препараты ; 1 больному кислородную терапию пришлось проводить в течение 3 лет после прекращения работы. У 7 других из 42 обследованных работников при КТВР тоже были выявлены отклонения от нормы, но при дальнейшем обследовании оказалось, что имеющиеся у них признаки не удовлетворяют критериям диагностики "легкого текстильщика". В изучаемой когорте из 165 человек частота выявления интерстициальных заболеваний легких (с учетом пола обследуемых) была в 48 раз выше, чем среди населения в целом.

В группе из 8 больных частота развития этих заболеваний оказалась приблизительно в 250 раз выше, чем в общей популяции. На выявленные у этих больных при рентгенографии грудной клетки и КТВР незначительные изменения вначале не обращали внимания. В 3 из 8 случаев в бронхоальвеолярной лаважной жидкости отмечалась эозинофилия (от 25 до 40%). При биопсии в большинстве случаев были обнаружены признаки неспецифической интерстициальной пневмонии. В 50% случаев продолжение работы сопровождалось дальнейшим ухудшением состояния, а после ее прекращения во всех случаях отмечалось существенное улучшение. Хотя на производстве больные подвергались воздействию большого числа потенциально опасных факторов, наиболее вероятной причиной возникновения "легкого текстильщика" можно считать вдыхание пыли, содержащей нейлоновые волокна.

Примечание о сохранении тайны в научных исследованиях

В рассматриваемом исследовании описано новое профессиональное заболевание, которое может развиться у любого из 2500 работников 12 компаний по производству волокон и 100 компаний по производству тканей, действующих в США. Профилактика этого заболевания состоит в ограничении профессионального контакта с пылью, содержащей нейлоновые волокна. Однако данное исследование оказалось весьма важным и по другим причинам, которые не упоминаются в этой публикации. В редакционной статье, которую подготовил редактор журнала Annals of Internal Medicine F. Davidoff [2] и в статье M. Shuchman, опубликованной в том же номере журнала [3], описано, как авторы "чуть не захлебнулись в море конфликтующих интересов" [2]. M. Shuchman приводит сведения о том, каким образом D.G. Kern et al. оказались вовлечены в конфликт и как им пришлось противостоять нападкам администрации университета Брауна (где D.G. Kern работал на одном из факультетов), госпиталя ветеранов (там располагалось отделение профессиональных заболеваний, в котором было проведено исследование) и компании Microfibers, Inc. (текстильная компания, нанявшая ученого в качестве консультанта для выявления причины этого загадочного заболевания). Описанный конфликт заставляет задуматься над следующими вопросами: всегда ли исследователь имеет право представлять результаты своих исследований на всеобщее обсуждение, в каких случаях ему следует отказаться от этого; каким образом использовать свое право в тех случаях, когда общественные интересы, которые представляют ученые, пересекаются с частными интересами промышленников?

Рекомендуемая дополнительная литература

Bjoraker J.A., Ryu J.H, Edwin M.K., Myers J.L., Tazelaar H.D., Schroeder D.R., et al. Prognostic significance of histopathologic subsets in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:199—203.

Cormier Y., Israel-Assayag E., Bedard G., Duchaine C. Hypersensitivity pneumonitis in peat moss processing plant workers. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:412—7.

Hubbard R., Johnston I., Britton J. Survival in patients with cryptogenic fibrosing alveolitis: a population-based study. Chest 1998;113:396—400.

Тромбоэмболия легочной артерии, одиночное затемнение в легком и рак легкого

Определение уровня D-димера позволяет реже прибегать к сцинтиграфии легких

Egermauer P., Town G.I., Turner J.G., et al. Usefulness of D-dimer, blood gas, and respiratory rate measurements for excluding pulmonary embolism. Thorax 1998;53:830—4.

P. Egermauer et al. провели проспективное когортное исследование для оценки информативности определения уровня D-димера по степени агглютинации эритроцитов (с помощью коммерческого набора SimpliRED), оценки PaO₂ и ЧД для исключения тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и тромбоза вен. С этой проблемой врачи сталкиваются часто, однако предположительный диагноз ТЭЛА подтверждается только в ¹/₆ случаев.

Предварительно были приняты следующие диагностические критерии ТЭЛА (в порядке убывания значимости): признаки ТЭЛА на аутопсии, положительные результаты ангиографии легких, характерные изменения при вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких, согласованное заключение консилиума специалистов в пользу данного диагноза (в случаях, когда вероятность ТЭЛА по данным вентиляци онно-перфузионной сцинтиграфии была высокой, а исходная, претестовая, вероятность — низкой).

P. Egermauer et al. проанализировали 517 вентиляци онно-перфузионных сцинтиграмм. Были достоверно диагностированы 40 случаев ТЭЛА и 37 случаев тромбоза глубоких вен. Прогностическая ценность отрицательного результата определения уровня D-димера с помощью SimpliRED при достоверно диагностированной ТЭЛА превысила 0,99 (2 ложноотрицательных результата из 249); прогностическая ценность выявления PaO₂ на уровне і80 мм рт. ст. составила 0,97 (5 ложноотрицательных результатов из 160); прогностическая ценность выявления ЧД <20/мин — 0,95 (14 ложноотрицательных результатов из 308). Сочетание отрицательного результата определения уровня D-димера с помощью SimpliRED и выявления PaO₂ на уровне і80 мм рт. ст. позволяло наиболее достоверно исключить ТЭЛА; прогностическая ценность этой комбинации результатов составила 1,0 (0 ложноотрица тельных результатов из 93). Прогностическая ценность отрицательного результата определения уровня D-димера с помощью SimpliRED для исключения тромбоза вен составила 0,98 (5 ложноотрицательных результатов из 249). Для исключения ТЭЛА были пригодны и определение уровня D-димера с помощью SimpliRED, и оценка PaO₂, и измерение ЧД, но в первом случае были получены более достоверные результаты. Признание значимости отрицательного результата определения уровня D-димера позволило бы не проводить сцинтиграфию легких 249 (50%) больным, а ангиографию — 10 больным, но при этом 2 случая ТЭЛА остались бы недиагностированны ми. Если у больных с патологическими изменениями на сцинтиграмме легких результат определения уровня D-димера с помощью SimpliRED отрицательный, вероятность того, что эти изменения обусловлены ТЭЛА, снижается. Использование относительно недорогого набора SimpliRED, позволяющего быстро провести обследование, или другого подобного набора могло бы стать частью алгоритма обследования больных с предполагае мой ТЭЛА [4, 5] и сэкономить значительные средства.

Shim J.J., Cheong H.J., Kang E.Y., et al. Nested polymerase chain reaction for detection of Mycobacterium tuberculosis in solitary pulmonary nodules. Chest 1998;113:20—4.

Полимеразная цепная реакция (ПЦР) — метод, позволяющий увеличить количество определенных нуклеиновых кислот. При ПЦР с двойным усилением нуклеотидных последовательностей (одна из разновидностей первичной ПЦР) используют два набора праймеров. Внешняя пара праймеров увеличивает содержание нескольких последовательностей нуклеотидов, включая искомую, и обладает низкой специфичностью. Затем активируется внутренняя пара праймеров, увеличивая содержание только искомой последовательности. Таким образом увеличивается чувствительность и специфичность исследования.

J.J. Shim et al. использовали ПЦР с двойным усилением нуклеотидных последовательностей для выявления Mycobacterium tuberculosis в единичных туберкулезных очагах в легких и для дифференциальной диагностики одиночного затемнения в легком. Во многих случаях подобное образование бывает доброкачественным, но до подтверждения его доброкачественности нельзя исключить наличие злокачественной опухоли. Для установления диагноза часто бывает необходима торакотомия. В данное исследование были включены 33 больных с одиночным затемнением в легком, размеры которого не превышали 4 см. В 17 случаях образование оказалось злокачественным, в 16 — доброкачественным. Всем больным проводили КТ. Кроме того, в мокроте, смыве из бронхов и материале, полученном при аспирационной трансторакальной биопсии тонкой иглой, определяли клеточный состав и наличие M. tuberculosis. Для ПЦР с двойным усилением нуклеотидных последовательностей использовали материал, полученный при аспирационной биопсии.

У больных со злокачественными новообразованиями в 14 случаях был диагностирован первичный рак легкого, в 3 — метастаз рака легкого. Из 16 больных с доброкачественными образованиями в 8 случаях был выявлен туберкулез, в 4 — пневмония, в 1 — легочная секвестра ция; однако в 3 случаях точный диагноз не был установлен. В 5 из 8 случаев туберкулеза диагноз был установлен после посева материалов на M. tuberculosis. В то же время при проведении первичной ПЦР туберкулез не был выявлен ни в одном из всех 33 случаев. Результаты исследования свидетельствуют, что ПЦР с двойным усилением нуклеотидных последовательностей — достаточно чувствительный (87,5%) и специфичный (96,0%) метод выявления M. tuberculosis в материале, полученном при аспирационной биопсии одиночных туберкулезных очагов в легких. Это исследование можно использовать и для дифференциальной диагностики одиночного затемнения в легком, если вероятность наличия туберкулеза сравнительно высока. Кроме того, применение данного метода позволит избежать осложнений, связанных с проведением торакотомии, и значительно снизить затраты.

Визуальная оценка результатов позитронно-эмиссионной томографии и расчет стандартизованного показателя захвата изотопа позволяют дифференцировать доброкачественные и злокачественные образования в легких

Gupta N., Gill H., Graeber G., et al. Dynamic positron-emission tomography with F-18 fluorodeoxyglucose imaging in differentiation of benign from malignant lung/mediastinal lesions. Chest 1998;114:1105—11.

Известно, что в злокачественных опухолях происходит накопление [¹⁸F]2-фтор-2-дезокси-D-глюкозы (ФДГ) и ее содержание с течением времени увеличивается, в то время как в норме и при доброкачественных процессах оно постепенно снижается. N. Gupta et al. применили позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) в динамике, чтобы определить, можно ли по скорости и характерным особенностям процесса захвата ФДГ провести дифференциальную диагностику доброкачественных и злокачественных образований в легких, если по другим признакам их различить не удается.

В проспективное когортное исследование включили 19 больных, которые были направлены для выполнения ПЭТ с ФДГ по поводу предполагаемого злокачественного новообразования легких или средостения. Всем больным ранее уже провели рентгенографию грудной клетки и КТ, результаты которых не позволили судить о природе образования в легких. После выполнения ПЭТ в динамике были построены и проанализированы кривые зависимости содержания ФДГ от времени. Окончательный диагноз во всех случаях устанавливали по результатам гистологического исследования материала, полученного при биопсии или во время операции. Стандартизованный показатель захвата ФДГ рассчитывали в зависимости от ее удельной активности при проведении последней серии ПЭТ.

На основании гистологических данных в 12 случаях были диагностированы злокачественные новообразования : плоскоклеточный рак (6 случаев), аденокарцинома (3 случая), немелкоклеточный рак (3 случая), а в 7 — доброкачественные : гранулемы (3 случая), неспецифическое воспаление (2 случая), реактивное воспаление (2 случая). При всех злокачественных опухолях отмечалось увеличение захвата ФДГ в области очага поражения, а стандартизованный показатель ее захвата был статистически значимо выше, чем при доброкачественных образованиях. При наличии злокачественной опухоли кривые зависимости содержания ФДГ от времени имели характерный вид: по крайней мере в течение 60 мин отмечалось ступенчатое увеличение захвата ФДГ; фаза плато наступала не ранее чем через 50—60 мин (кривая типа А). В 2 случаях злокачественных новообразований увеличение захвата ФДГ было постепенным, но фаза плато также наступала через 50—60 мин (кривая типа В). При доброкачественных процессах первоначальное увеличение захвата ФДГ быстро сменялось его снижением без фазы плато (кривая типа С).

При дифференциальной диагностике доброкаче ственных и злокачественных поражений легких чувствительность и специфичность визуальной оценки результатов ПЭТ и применения стандартизованного показателя захвата ФДГ были практически одинаковыми (от 90 до 95%). Характер кривых, отражающих изменение захвата ФДГ в динамике, был высокоспе цифичен, ложноположительных результатов не отмечено. Расчет стандартизованного показателя захвата ФДГ вполне надежен и в обычной клинической практике. Проведение ПЭТ в динамике на протяжении длительного времени (1 ч) рекомендуется лишь в тех случаях, когда определение стандартизованного показателя захвата изотопа все же не позволяет поставить окончательный диагноз.

Точность, неинвазивность и экономическая целесообразность выполнения ПЭТ доказаны во многих исследованиях, ее роль в диагностике рака легкого, вероятно, будет возрастать. Чрезвычайно полезной в этом отношении может стать ПЭТ с использованием ФДГ; чувствительность данного метода составляет 90—95%, а специфичность — 85—95%.

Рекомендуемая дополнительная литература

Erasmus J.J., McAdams H.P., Patz E.F. Jr., Goodman P.C., Coleman R.E. Thoracic FDG PET: state of the art. Radiographics 1998;18:5—20.

Gambhir S.S., Shepherd J.E. Shah B.D., Hart E., Hoh C.K., Valk P.E., et al. Analytical decision model for the cost-effective management of solitary pulmonary nodules. J Clin Oncol 1998;16:2113—25.

Ginsberg J.S., Wells P.S., Kearon C., Anderson D., Crowther M., Weitz J.l., et al. Sensitivity and specificity of a rapid whole-blood assay for D-dimer in the diagnosis of pulmonary embolism. Ann Intern Med 1998;129:1006—11.

Lowe V.J., Fletcher J.W., Gobar L., Lawson M., Kirchner P., Valk P., et al. Prospective investigation of positron emission tomography in lung nodules. J Clin Oncol 1998;16:1075—84.

Lowe V.J., Naunheim K.S. Positron emission tomography in lung cancer. Ann Thorac Surg 1998;65:1821—9.

Oger E., Leroyer C., Bressollette L., Nonent M., Le Moigne E., Bizais Y., et al. Evaluation of a new, rapid, and quantitative D-dimer test in patients with suspected pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:65—70.

Salerno C.T., Frizelle S., Niehans G.A., Ho S.B., Jakkula M., Kratzke R.A., et al. Detection of occult micrometastases in non-small cell lung carcinoma by reverse transcriptase-polymerase chain reaction. Chest 1998;113:1526—32.

Tardy B., Tardy-Poncet B., Viallon A., Lafond P., Page Y., Venet C., et al. Evaluation of D-dimer ELISA test in elderly patients with suspected pulmonary embolism. Thromb Haemost 1998;79:38—41.

Vansteenkiste J.F., Stroobants S.G., dc Leyn P.R., Dupont P.J., Bogaert J., Maes A., et al. Lymph node staging in non-small-cell lung cancer with FDG-PET scan: a prospective study on 690 lymph node stations from 68 patients. J Clin Oncol 1998;16:2142—9.

Литература

1. Cormier Y., Israel-Assayag E., Bedard G., Duchaine C. Hypersensitivity pneumonitis in peat moss processing plant workers. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:412—7.

2. Davidoff P. New disease, old story [Editorial]. Ann Intern Med 1998;129:327—8.

3. Shuchman M. Secrecy in science: the flock worker's lung investigation. Ann Intern Med 1998;129:341—4.

4. Ginsberg J.S., Wells P.S., Kearon C., Anderson D., Crowther M., Weitz J.I., et al. Sensitivity and specificity of a rapid whole-blood assay for D-dimer in the diagnosis of pulmonary embolism. Ann Intern Med 1998;129:1006—11.

5. Oger E., Leroyer C., Bressollette L., Nonent M., Le Moigne E., Bizais Y., et al. Evaluation of a new, rapid, and quantitative D-dimer test in patients with suspected pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:65—70.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"