Х. Ики-Ярвинен, Л. Рииси, К. Никкила, Т. Тулокас, Р. Ванамо, М. Хейккила
Сравнительная эффективность различных схем комбинированной терапии с применением инсулина, вводимого на ночь, при сахарном диабете II типа: результаты рандомизированного контролируемого испытания

Актуальность проблемы

Результаты предыдущих исследований указывают на то, что по сравнению с другими схемами инсулинотерапии комбинированная терапия с применением пероральных гипогликемических препаратов (ПГП) и инсулина, вводимого на ночь, позволяет столь же эффективно снижать уровень глюкозы в крови, однако сопровождается менее выраженным увеличением массы тела (МТ).

Цель

Сравнить влияние различных схем комбинированной терапии с применением инсулина, вводимого на ночь, на величину МТ больных с сахарным диабетом (СД) II типа.

Структура исследования

Рандомизированное контролируемое испытание.

Клиническая база

Амбулаторные клиники при четырех центральных больницах Финляндии.

Больные

96 больных (средний возраст 58±1 год, средний индекс массы тела 29±1 кг/м²) с СД II типа, плохо поддающимся терапии препаратами сульфонилмочевины, со средним уровнем гликозилированного гемоглобина 9,9±0,2% и средним уровнем глюкозы в крови натощак 11,9±0,3 ммоль/л (214±5 мг%).

Лечение

В течение 1 года больные рандомизированно получали инсулин средней длительности действия, вводимый на ночь, в сочетании либо с глибуридом (по 10,5 мг/сут) и плацебо, либо с метформином (по 2 г/сут) и плацебо, либо с обоими этими ПГП, либо со второй, утренней инъекцией инсулина средней длительности действия. Больных обучили самостоятельно подбирать дозу инсулина, вводимого на ночь, в зависимости от уровня глюкозы в крови натощак.

Критерии оценки

Величина МТ, уровень глюкозы в крови, частота возникновения биохимических и клинических признаков гипогликемии.

Основные результаты

Через 1 год МТ оставалась практически неизменной в группе комбинированной терапии инсулином и метформином (среднее изменение МТ составило 0,9±1,2 кг; р<0,001 при сравнении с другими группами), однако увеличилась в группах комбинированной терапии инсулином и глибуридом; инсулином и обоими ПГП; а также в группе двукратных инъекций инсулина (на 3,9±0,7; 3,6±1,2 и 4,6±1,0 кг соответственно). Наибольшее снижение уровня гликозилированного гемоглобина наблюдалось в группе комбинированной терапии инсулином и метформином (с 9,7±0,4 до 7,2±0,2%; р<0,001 при сравнении с исходными данными и p<0,05 при сравнении с другими группами). Частота возникновения биохимических и клинических признаков гипогликемии в этой группе была также существенно ниже, чем в других (p<0,05).

Выводы

Комбинированная терапия инсулином, вводимым на ночь, и метформином предотвращает увеличение МТ у больных с СД II типа. Более того, использование подобной схемы позволяет наиболее эффективно поддерживать нормальный уровень глюкозы в крови и характеризуется наименьшей частотой возникновения гипогликемии по сравнению с другими изучавшимися схемами комбинированной терапии.

В исследовании UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) 33 [1] было показано, что интенсивная терапия сахарного диабета (СД) II типа препаратами сульфонилмочевины или инсулином оказалась более эффективной, чем обычные методы лечения, но чаще сопровождалась развитием гипогликемии или увеличением массы тела (МТ). При этом в подгруппе больных с избыточной МТ ее увеличение в случае приема метформина было менее выраженным, чем при применении инсулина или препаратов сульфонилмочевины; у таких больных реже развивались гипогликемия, осложнения СД или инсульт, ниже был уровень общей смертности [2]. Однако в исследовании UKPDS не поднимался достаточно важный вопрос о том, каким образом лучше применять инсулин при СД II типа, плохо поддающемся терапии пероральными гипогликемическими препаратами (ПГП).

Решению данного вопроса ранее уже было посвящено несколько контролируемых сравнительных испытаний, но они были слишком небольшими и короткими (лишь в некоторых из них длительность наблюдения составляла 3 мес или более) [3—8]. В самом крупном из этих исследований у больных, ранее принимавших препараты сульфонилмочевины и метформин, при назначении множественных инъекций инсулина повышение МТ было более выраженным, чем при использовании инсулина, вводимого на ночь, в сочетании с препаратами сульфонилмочевины и метформином [6, 7]. Осталось неясным, чем было обусловлено подобное различие: числом инъекций инсулина, уровнем инсулина в сыворотке крови, применением препаратов сульфонил мочевины, метформина или обоих лекарственных средств.

В ходе данного испытания сравнивалось влияние четырех различных схем комбинированной терапии с применением инсулина, вводимого на ночь, на МТ, частоту развития гипогликемии и уровень глюкозы в крови при СД II типа, плохо поддающемся терапии препаратами сульфонилмочевины. В течение 1 года 96 больных с СД II типа рандомизированно получали инсулин, вводимый на ночь, в сочетании либо с глибуридом и плацебо, либо с метформином и плацебо, либо со второй, утренней инъекцией инсулина.

Адрес для корреспонденции: Hannele Yki-Jarvinen, MD, Department of Medicine, University of Helsinki, Haartmaninkatu 4, Box 340, FIN-00029 HUCH, Helsinki, Finland; http://www.acponline.org.

Структура исследования

Протокол испытания включал 6-недельный вводный период и 12-месячный курс инсулинотерапии. Первичный отбор производили в региональных медицинских центрах, затем больных направляли в 4 амбулаторных клиники, участвующих в испытании. Критериями включения больных были возраст от 40 до 70 лет, индекс МТ <35 кг/м², уровень глюкозы в крови натощак >8 ммоль/л (>144 мг%), длительность заболевания >3 лет, предшествующая терапия ПГП (глипизидом в дозе >15 мг/сут или глибуридом в дозе >10 мг/сут) и уровень С-реактивного белка в крови натощак >0,33 нмоль/л (при диапазоне референтных значений от 0,33 до 0,69 нмоль/л) или >0,99 нг/мл (при диапазоне референтных значений от 1,0 до 2,0 нг/мл). Критерии исключения: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда или инсульт в предшествующие 6 мес; эпилепсия или другие тяжелые заболевания; заболевания печени, уровень креатинина в крови >120 ммоль/л (>1,36 мг%) или макроальбуминурия; пролиферативная ретинопатия или тяжелая макулопатия; предшествующая терапия инсулином, продолжавшаяся >2 нед; избыточное потребление алкоголя (>20 г/сут); работа в ночное время. В каждом медицинском центре больные давали письменное информированное согласие на участие в испытании, эти документы проходили процедуру одобрения этическим комитетом центра по вопросам проведения исследований на человеке.

Мероприятия, проводимые за 6 недель до начала испытания

Больные, удовлетворявшие критериям включения, посещали исследовательский центр за 6 нед до начала инсулинотерапии. Вводный период был организован для того, чтобы убедиться, что отобранные больные способны в домашних условиях тщательно следить за уровнем глюкозы в крови и что больным с достаточной ответной реакцией на обычное лечение не будет назначена ненужная им инсулинотерапия. Участников испытания просили ежедневно определять уровень глюкозы в крови натощак. Кроме того, в течение первых 3 мес инсулинотерапии они должны были раз в неделю проводить более подробные измерения данного показателя (перед каждым приемом пищи* и через 1,5 ч после него, в 22.00 и в 4.00 утра); в дальнейшем определение суточных колебаний уровня глюкозы в крови осуществлялось 1 раз в 2 нед. Больные должны были ежедневно регистрировать появление признаков гипогликемии. В амбулаторной клинике проводили биохимический анализ крови, забираемой натощак, определяя исходные концентрации глюкозы, гликозилированно го гемоглобина (HbA_1c), С-реактивного белка, креатинина и ферментов печени; в ночной порции мочи определяли уровень экскреции альбумина с мочой.

Мероприятия, проводимые за 3 недель до начала испытания

В течение этого периода проводилась проверка умения больных самостоятельно определять уровень глюкозы в крови, а также оценивались данные лабораторных тестов. Если результаты проверки были приемлемыми, информация о каждом больном посылалась в координационный центр для рандомизации.

Рандомизация

В каждом из 4 медицинских центров, участвующих в испытании, больных рандомизированно распределяли по 4 группам (при этом в каждом центре в каждую из групп включали по 6 больных; см. таблицу), стремясь свести к минимуму различия между группами в наиболее важных показателях [9]. Учитывались следующие показатели (присвоенный каждому из них относительный "вес" указан в скобках): возраст (1ґ), пол (0,5ґ), индекс МТ (1,5ґ), длительность заболевания (0,5ґ), уровень глюкозы в крови натощак (2ґ), уровень С-реактивного белка в крови натощак (1,0ґ), применение диуретиков или b-блокаторов (0,25ґ), ингибиторов ангиотензинпревраща ющего фермента (0,25ґ) либо других лекарственных препаратов (0,25ґ), а также наличие артериальной гипертонии в семейном анамнезе (0,25ґ).

В каждой группе все больные в 21.00 вводили себе под кожу живота нейтральный человеческий изофан инсулин средней длительности действия (Orion, Espoo, Finland) в дозе 100 МЕ/мл. Кроме того, больные принимали либо глибурид (эуглюкон, Orion, Finland; по 10,5 мг/сут, одну таблетку по 3,5 мг следовало принять перед завтраком и две таких же таблетки перед обедом) и плацебо, по виду напоминавшее метформин (две таблетки перед завтраком и две перед обедом); либо метформин (метфорем, Orion, Finland; по 2 г/сут, две таблетки по 500 мг перед завтраком и две перед обедом) и плацебо, по виду напоминавшее глибурид (одну таблетку перед завтраком и две перед обедом); либо метформин (по 2 г/сут) и глибурид (по 10,5 мг/сут) по вышеописанным схемам; либо делали себе вторую инъекцию того же инсулина перед завтраком. Таким образом, испытание было слепым только частично.

Начало инсулинотерапии и схема самостоятельного подбора дозы инсулина

Во всех медицинских центрах, участвующих в испытании, была использована одна и та же обучающая программа. Инсулинотерапию начинали, если уровень глюкозы в крови натощак по-прежнему был >8 ммоль/л (>144 мг%). Начальная доза инсулина (в МЕ/сут), вводимого на ночь, равнялась уровню глюкозы в крови натощак (в ммоль/л). Больным выдавались письменные инструкции относительно самостоятельного подбора дозы инсулина: когда при 3 последовательных измерениях уровень глюкозы в крови натощак превышал 8 ммоль/л, дозу инсулина следовало увеличить на 4 МЕ/сут; когда при 3 последовательных измерениях этот показатель превышал 6 ммоль/л (108 мг%), дозу инсулина следовало увеличить на 2 МЕ/сут. Целью лечения было достижение уровня глюкозы в крови натощак <6 ммоль/л (ранее было установлено [6], что при этом уровень HbА_1с должен стать ниже 7,5%). Дозы принимаемых ПГП при этом не изменялись. Перед началом инсулинотерапии в крови, забираемой натощак, определяли уровень HbA_1с, свободного инсулина, С-реактивного белка, общего холестерина (ХС) и ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП); измеряли отношение окружностей талии и бедер [10] и артериальное давление (АД). Во время испытания от больных не требовали изменить ни характер питания (за исключением случаев развития гипогликемии), ни уровень физической активности.

*В данной статье речь идет о завтраке, ланче и обеде, что по времени приблизительно соответствует нашим завтраку, обеду и ужину. (Примеч. ред.)

Наблюдение за больными

Больные должны были посещать исследовательский центр через 3 и 6 нед после начала лечения, затем раз в 3 мес в течение года. Во время этих посещений регистрировались МТ, уровень АД, вводимая доза инсулина, побочные эффекты и уровень глюкозы в крови натощак. Уровень HbA_1c измерялся каждые 3 мес, уровень С-реактивного белка, липидов и отношение окружностей талии и бедер — каждые 12 мес. Среди больных, которые наблюдались до конца испытания, степень выполнения предписаний врача, определяемая путем регулярного подсчета принятых таблеток, превышала 95%.

Методы, применяемые при анализе крови

Определение уровня глюкозы в крови в домашних условиях осуществлялось с помощью специального портативного прибора (Hypocount Home Blood Glucose Monitor; Oriola, Espoo, Finland). Уровни свободного инсулина [11], HbA_1c [7], С-реактивного белка [7], ХС ЛПВП [12], общего ХС и триглицери дов [7] определяли с помощью методов, изложенных в соответствующих публикациях. Уровни ферментов печени, креатинина и глюкозы в крови в каждом из медицинских центров определяли с помощью используемых там методов.

Статистический анализ

Сравнение показателей, имеющих нормальное распределение, проводили с использованием дисперсионного анализа для повторных измерений; при этом в анализ включали данные только о больных, наблюдавшихся до конца испытания. Если результаты этого анализа были статистически значимыми, затем проводилось попарное сравнение между четырьмя группами с использованием поправки Бонферрони. При сравнении показателей, которые не подчиняются нормальному распределению (например, частота возникновения эпизодов гипогликемии), использовали критерий Крускала—Уоллиса. С помощью программы GraphPad Prism (GraphPad Software, San Diego, CA, USA) проводили анализ данных, позволяющих связать уровни глюкозы в крови (индексы гликемии) с частотой возникновения биохимических признаков гипогликемии, путем поиска наилучшего совмещения линейной модели и различных нелинейных регрессионных моделей. Полноту совмещения оценивали с помощью runs-теста и критерия F (GraphPad Software). Частоту развития гипогликемии в разных группах сравнивали с помощью критерия хи-квадрат. Данные, полученные на момент начала испытания, рассматривались в качестве исходных показателей; с ними сравнивались все изменения, регистрируемые во время инсулинотерапии. Все статистические тесты были двусторонними, все данные приведены в виде средней ± стандартная ошибка.

Роль финансирующих организаций

Представители организаций, осуществлявших финансирование этого испытания, не участвовали в анализе или интерпретации полученных данных, а также в последующем принятии решения о представлении материалов для публикации.

Дозы инсулина

Начальная доза инсулина была практически одинаковой во всех группах (рис. 1). Через 12 мес в группе комбинированной терапии инсулином и глибуридом доза инсулина составила 24±3 МЕ/сут; в группе комбинированной терапии инсулином и метформином — 36±9 МЕ/сут (р<0,01 при сравнении со всеми другими группами); в группе комбинированной терапии инсулином, глибуридом и метформином — 20±3 МЕ/сут; в группе двукратных инъекций инсулина — 24±3 МЕ/сут. Начиная с 3-й недели лечения доза инсулина, вводимого на ночь, в группе комбинированной терапии инсулином и метформином была значительно выше, чем в других группах (см. рис. 1). У больных, получавших инсулин на ночь и утром, утренняя доза препарата через 3 нед лечения составляла в среднем 16±1 МЕ, а через 12 мес — 29 ±3 МЕ.

Исходный уровень свободного инсулина в крови был одинаковым во всех группах и составлял в среднем 0,012±0,001 ед/л. Через 12 мес этот показатель существенно повысился (р<0,05 при сравнении данных в начале и конце испытания) и составлял 0,017±0,002 ед/л в группе комбинированной терапии инсулином и глибуридом; 0,022±0,004 ед/л в группе комбинированной терапии инсулином и метформином; 0,016±0,002 ед/л в группе комбинированной терапии инсулином, глибуридом и метформином; 0,019±0,003 ед/л в группе больных, получавших инсулин на ночь и утром. Различия между группами не были статистически значимыми.

Выраженность гипогликемического эффекта

Гликозилированный гемоглобин

За 6 нед до испытания и на момент начала лечения уровень HbA_1c был одинаковым во всех группах (см. рис. 1). В течение 6-недельного вводного периода уровень HbA_1c снизился во всех группах на 0,2±0,1% (р<0,05); никаких различий между группами при этом не наблюдалось. Через 3 и 6 мес после начала лечения уровень HbA_1c в группе комбинированной терапии инсулином, глибуридом и метформином был существенно ниже, чем в группе комбинированной терапии инсулином и глибуридом или в группе двукратных инъекций инсулина; впоследствии это различие исчезало (см. рис. 1). В группе комбинирован ной терапии инсулином и метформином уровень HbA_1c постепенно снижался, через 12 мес он составлял 7,2±0,2%; характер изменения этого показателя и величина его абсолютного снижения (-2,5±0,4%) значительно отличались от данных, полученных в других группах (см. рис. 1).

На графиках А и Б х обозначает р<0,05; хх — р<0,01; ххх — р<0,001 при сравнении группы комбинированной терапии инсулином и метформином с другими группами. На графиках В и Г хх обозначает р<0,05 при сравнении группы комбинирован ной терапии инсулином и метформином с группой двукратных инъекций инсулина; хх — р<0,01 при сравнении группы комбинированной терапии инсулином и метформином с группой комбинированной терапии инсулином и глибуридом. На этих же графиках * обозначает р<0,05, ** — р<0,01 при сравнении группы комбинированной терапии инсулином, глибуридом и метформином с группой двукратных инъекций инсулина.

Определяемый в домашних условиях уровень глюкозы в крови

В среднем доля больных, согласившихся самостоятельно измерять уровень глюкозы в крови натощак, составляла 39% (от 38 до 42% в разных группах) во время вводного периода, 50% (от 44 до 53%) во время первых 6 мес лечения и 41% (от 37 до 45%) во время последних 6 мес. При этом различия между группами были статистически незначимыми.

Во время вводного периода уровень глюкозы в крови натощак составлял 10,5±2,1 ммоль/л в группе комбинированной терапии инсулином и глибуридом, 11,2±2,3 ммоль/л в группе комбинированной терапии инсулином и метформином, 10,0±2,3 ммоль/л в группе комбинированной терапии инсулином и обоими ПГП и 12,1±3,1 ммоль/л в группе двукратных инъекций инсулина; в последние 3 мес лечения этот показатель составлял 6,4±0,3; 6,2±0,2; 6,4±0,3 и 6,7±0,3 ммоль/л соответственно. Различия между группами были статистически незначимыми.

При определении суточных колебаний уровня глюкозы в крови было установлено, что во всех группах наибольшее снижение этого показателя (сравнивались средние значения, полученные в течение последних 3 мес лечения и во время вводного периода) наблюдалось в 4.00 и перед завтраком, а наименьшее — после обеда и в 22.00. В течение последних 3 мес испытания в группе комбинированной терапии инсулином и метформином гипогликемический эффект оказался более выраженным, чем в других группах (см. рис. 1). Уровень глюкозы в крови, измеряемый натощак, снизился на 4,6±0,5 ммоль/л в группе комбинированной терапии инсулином и глибуридом, на 5,3±0,7 ммоль/л в группе комбинированной терапии инсулином и метформином (р<0,05 при сравнении с группой комбинированной терапии инсулином, глибуридом и метформином), на 3,5±0,6 ммоль/л в группе комбинированной терапии инсулином и обоими ПГП и на 5,3±0,7 ммоль/л в группе двукратных инъекций инсулина. Уровень глюкозы в крови, измеряемый после обеда, снизился соответственно на 1,8±0,6; 3,6±0,8 (р<0,05 при сравнении с группой комбинированной терапии инсулином и глибуридом); 3,2±0,6 и 2,8±0,5 ммоль/л. При сравнении изменений уровня глюкозы в крови в разных группах статистически значимые различия отсутствовали, если при анализе в качестве независимой переменной учитывали также уровень глюкозы в крови натощак (данные не указаны).

Изменения массы тела

В течение вводного периода МТ оставалась неизменной во всех группах. Через 12 мес лечения в группе комбинированной терапии инсулином и метформином МТ практически не увеличилась по сравнению с исходной (среднее изменение МТ за 12 мес составило 0,9±1,2 кг; уже с 3-й недели лечения это изменение было значительно менее выраженным, чем в других группах; см. рис. 1). За этот же период в группе комбинированной терапии инсулином и глибуридом МТ увеличилась на 3,9±0,7 кг (р<0,001 при сравнении МТ в начале и конце лечения, р<0,05 при сравнении с группой комбинированной терапии инсулином и метформином), в группе комбинированной терапии инсулином и обоими ПГП — на 3,6±0,8 кг (р<0,001 при сравнении МТ в начале и конце лечения, р<0,05 при сравнении с группой комбинированной терапии инсулином и метформином), в группе двукратных инъекций инсулина — на 4,6±1,0 кг (р<0,001 при сравнении МТ в начале и конце лечения, р<0,01 при сравнении с группой комбиниро ванной терапии инсулином и метформином). Отношение окружностей талии и бедер (см. таблицу) в группе комбинированной терапии инсулином и метформином статистически значимо снизилось (рЈ0,05; среднее изменение за 12 мес составило -0,002±0,007) по сравнению с другими группами (в которых этот показатель в среднем повысился на 0,012±0,006; 0,008±0,004 и 0,016±0,007 соответственно).

Гипогликемия

Клинические проявления гипогликемии

В течение 12 мес лечения среднее число эпизодов гипогликемии с клинической симптоматикой на одного больного составило 3,4±1,0 в группе комбинированной терапии инсулином и глибуридом, 1,8±0,4 в группе комбинированной терапии инсулином и метформином, 3,3±1,6 в группе комбиниро ванной терапии инсулином и обоими ПГП, 3,9±1,6 в группе двукратных инъекций инсулина. В группе комбинированной терапии инсулином и метформином этот показатель был статистически значимо ниже (р<0,05), чем в группе двукратных инъекций инсулина. Чтобы определить, не препятствует ли именно частота возникновения таких эпизодов гипогликемии увеличению дозы инсулина в группе комбинированной терапии инсулином и глибуридом (по сравнению с группой комбинированной терапии инсулином и метформином), был проведен дисперсионный анализ; при этом изменение дозы инсулина рассматривалось как зависимая переменная, число эпизодов гипогликемии с клинической симптоматикой и среднегодовой уровень HbA_1c — как независимые переменные, а принадлежность к определенной группе — как группирующий фактор. Было установлено, что число эпизодов гипогликемии с клинической симптоматикой (р<0,05), среднегодовой уровень HbA_1c (p<0,05) и включение в ту или иную группу лечения (р<0,05) можно считать независимыми факторами, определяющими изменение дозы инсулина в течение всего испытания (множественный коэффициент корреляции r был равен 0,4; р<0,01). За время испытания не было отмечено ни одного эпизода тяжелой гипогликемии, при котором больному потребовалась бы посторонняя помощь.

Биохимические признаки гипогликемии

Средняя частота выявления биохимических признаков гипогликемии (уровень глюкозы в крови натощак <3,5 ммоль/л) в группе комбинированной терапии инсулином и метформином (1,1%; 3350 измерений) и в группе двукратных инъекций инсулина (1,2%; 3936 измерений) была статистически значимо ниже, чем в группе комбинированной терапии инсулином и глибуридом (2,2%; 3184 измерений; р<0,01 при сравнении с обеими группами) и в группе комбинированной терапии инсулином, глибуридом и метформином (1,8%; 3954 измерений; р<0,05). Между частотой возникновения таких эпизодов гипогликемии и средним уровнем глюкозы в крови была выявлена нелинейная зависимость (рис. 2).

Во время вводного периода средняя частота эпизодов гипогликемии, выявляемых при самостоятельной оценке суточных колебаний уровня глюкозы в крови, составила 0,27% (при этом различий между группами не наблюдалось), а в течение 12 мес лечения — 1%. В группе комбинированной терапии инсулином и метформином этот показатель был статистически значимо ниже (0,6%), чем в группе комбинированной терапии инсулином и глибуридом (1,0%; р<0,05), в группе комбинированной терапии инсулином и обоими ПГП (1,5%; р<0,001) и в группе двукратных инъекций инсулина (1,0%; р<0,05). Во всех группах биохимические признаки гипогликемии чаще выявлялись в 4.00 (рис. 3).

Содержание липидов и липопротеинов в крови, артериальное давление и уровень экскреции альбумина с мочой

Исходный уровень триглицеридов в крови был одинаковым во всех группах (см. таблицу); в процессе лечения он снизился на 0,8±0,3 ммоль/л в группе комбинированной терапии инсулином и глибуридом, на 0,7±0,3 ммоль/л в группе комбинированной терапии инсулином и метформином, на 0,4±0,2 ммоль/л в группе комбинированной терапии инсулином и обоими ПГП и на 0,9±0,3 ммоль/л в группе двукратных инъекций инсулина (р<0,001 для изменения уровня триглицеридов по сравнению с исходным во всех группах). При этом различия между группами были статистически незначимыми. Во всех группах за время испытания практически не изменились содержание общего ХС и ХС ЛПВП, уровень АД и экскреции альбумина с мочой (данные не представлены).

Побочные эффекты и частота выбывания больных из испытания

До конца испытания назначенные препараты принимали 88 из 96 больных. У 4 (8%) больных (3 из группы комбинированной терапии инсулином и метформином и 1 из группы комбинированной терапии инсулином и обоими ПГП) развились побочные эффекты, обусловленные приемом метформина (тяжелая диарея, металлический привкус во рту, неприятные ощущения в животе и сыпь). Выбывание из испытания других 4 больных не было связано с характером проводимой терапии (в группе комбинированной терапии инсулином и глибуридом у одного больного был диагностирован печеночно-клеточный рак, а у второго за 3 нед до начала терапии уровень глюкозы в крови оказался нормальным; в группе комбинированной терапии инсулином и метформином один больной покончил жизнь самоубийством, а у второго было выявлено тяжелое инфекционное заболевание).

Рис. 2. Взаимосвязь между среднегодовым уровнем глюкозы в крови натощак, среднегодовым уровнем гликозилированного гемоглобина (HbA_1c; А) и частотой возникновения биохимических признаков гипогликемии (уровень глюкозы в крови натощак <3,5 ммоль/л, или 63 мг%; Б) у больных с СД II типа.

Регрессионное уравнение, характеризующее взаимосвязь между уровнем глюкозы в крови натощак и уровнем HbA_1c, выглядит следующим образом: уровень HbA_1c = 4,4 (при 95% доверительном интервале от 3,3 до 5,5) + 0,50 (при 95% доверитель ном интервале от 0,34 до 0,66) ґ уровень глюкозы в крови натощак (в ммоль/л). Заштрихованный участок на графике А соответствует нормальному диапазону уровней HbA_1c. Точечными линиями обозначены уровни HbA_1c, соответствующие уровням глюкозы в крови натощак, равным 3 и 6 ммоль/л (54 и 108 мг%).

Рис. 3. Частота выявления биохимических признаков гипогликемии (уровень глюкозы в крови <3,5 ммоль/л, или 63 мг%) при самостоятельной оценке суточных колебаний уровня глюкозы в крови.

Существенные различия между группами в частоте выявления биохимических признаков гипогликемии отмечены при анализе крови перед ланчем (2,7% из 648 измерений в группе комбинированной терапии инсулином, глибуридом и метформином по сравнению с 0% в группе комбинированной терапии инсулином и метформином (*** — р<0,001) и 0,1% в группе комбинированной терапии инсулином и глибуридом (*** — р<0,001) и в 4.00 (4,7% из 603 измерений в группе комбиниро ванной терапии инсулином и глибуридом по сравнению с 2,2% в группе двукратных инъекций инсулина (* — р<0,05). В группе двукратных инъекций инсулина частота выявления биохимических признаков гипогликемии перед ланчем также была выше, чем в группах комбинированной терапии инсулином и глибуридом или метформином (** — р<0,01). З — завтрак; Л — ланч; О — обед.

Обсуждение

В данном рандомизированном плацебо-контролируемом испытании сравнивалась эффективность четырех схем комбинированной терапии с применением инсулина, вводимого на ночь, при плохо поддающемся терапии СД II типа. На основании анализа факторов, позволяющих прогнозировать ответную реакцию на лечение [3, 7, 13], и результатов испытаний монотерапии метформином [14, 15] было высказано предположение о возможной эффективности самостоятельной коррекции дозы инсулина в сочетании с дополнительным приемом метформина. Результаты проведенного испытания свидетельствуют о том, что комбинированная терапия инсулином, вводимым на ночь, и метформином предотвращает увеличение МТ, позволяет поддерживать содержание глюкозы в крови на желаемом уровне и достаточно редко сопровождается развитием гипогликемии.

Объем ранее опубликованной информации о сравнительной эффективности длительного применения различных схем инсулинотерапии невелик [1—5, 8, 16, 17]. В испытаниях UKPDS 33 и 34 было показано, что у больных с впервые выявленным СД II типа выраженность гипогликемического эффекта в течение 10 лет постепенно снижалась независимо от того, какую терапию они получали: инсулин, препараты сульфонилмочевины, метформин или диетотерапию [1, 2]. Однако в этих двух испытаниях не сравнивалась эффективность разных схем инсулинотерапии, а коррекция дозы применяемых препаратов осуществлялась только раз в 3 мес [1, 2]. В ходе другого исследования (Department of Veterans Affairs Implantable Insulin Pump Study [8]) в течение 1 года сравнивалась эффективность применения имплантируемого инсулинового мини-насоса и множественных ежедневных инъекций инсулина. Уровень HbA_1c снизился на 1,4% в группе имплантируемого инсулинового мини-насоса и на 1,3% в группе множественных инъекций инсулина; к концу исследования этот показатель стабилизировался на уровне 7,3 и 7,4% соответственно. Таким образом, снижение гипогликемического эффекта можно предотвратить путем проведения интенсивной терапии. Аналогичные результаты были получены в исследовании Veterans Affairs Cooperative Study [18], на это же указывают полученные нами данные (причем в обсуждаемом здесь испытании выраженность гипогликемиче ского эффекта была выше, чем в нашем первом многоцентровом исследовании [6, 7]).

Эффективность гипогликемической терапии оказалась достаточно высокой во всех группах (см. рис. 1); скорее всего это обусловлено введением в программу обучения больных нового аспекта, касающегося самостоятельного подбора дозы инсулина. Вводимые на ночь дозы инсулина у конкретных больных существенно различались (от 8 до 168 МЕ/сут). Если бы дозу инсулина увеличивали на 4 МЕ при каждом посещении амбулаторной клиники, то через год она бы составляла всего 24 МЕ. Напротив, если подбор дозы инсулина зависит от результатов самостоятельного определения уровня глюкозы в крови натощак, то даже при умеренном повышении этой дозы (на 2 МЕ/сут каждые 3 дня) через год она будет составлять уже 250 МЕ/сут.

Изначально предполагалось, что у больных, получавших инсулин в сочетании с одним ПГП (глибуридом или метформином), дозу инсулина придется повышать в большей степени, чем у больных, получавших оба ПГП. Подобное предположение оправдалось лишь в группе комбинированной терапии инсулином и метформином. Истинные причины этого остались неизвестны, однако результаты статистического анализа указывают на то, что в группе комбинированной терапии инсулином и глибуридом повышению дозы инсулина могло препятствовать более частое возникновение эпизодов гипогликемии (см. рис. 3). С одной стороны, вряд ли можно напрямую сравнивать показатели эффективности гипогликемической терапии у больных из разных групп, получавших разные дозы инсулина. С другой стороны, подбор дозы осуществлялся самими больными; следовательно, его можно рассматривать как один из результатов рандомизированного испытания.

В ходе этого испытания впервые удалось доказать, что дополнительный прием метформина действительно препятствует увеличению МТ у больных, получающих инсулин. Полученные данные согласуются с результатами предыдущих испытаний метформина (Multicenter Metformin Study [14] и UKPDS 28 [19]). Механизм, лежащий в основе благоприятного влияния этого препарата на МТ, неизвестен. Совсем недавно S. Makimatilla et al. [20] изучали причины увеличения МТ при проведении монотерапии инсулином и комбинированной терапии инсулином и метформином; полученные данные позволяют предположить, что благоприятный эффект метформина обусловлен его влиянием на энергетический обмен.

В группе комбинированной терапии инсулином и метформином частота возникновения клинических и биохимических признаков гипогликемии (уровень глюкозы <3,5 ммоль/л, или <63 мг%) была примерно в 2 раза ниже, чем в других группах (см. рис. 3). Эти данные совпадают с результатами исследования UKPDS 13; в группе метформина частота возникновения любых эпизодов гипогликемии была в 4 раза ниже, а выраженной гипогликемии — в 3 раза ниже, чем в группе глибурида (при этом выраженность гипогликемического эффекта в обеих группах была одинаковой) [15]. Частота выявления биохимических признаков гипогликемии в обсуждаемом здесь испытании оказалась практически такой же, как в одном из наших предыдущих исследований [6], в котором применялись различные схемы комбинированной терапии, включавшей инсулин, и монотерапия инсулином (уровень глюкозы <4 ммоль/л, или <72 мг%, выявлялся в 2% всех измерений). В этом исследовании выраженность гипогликемического эффекта была одинаковой во всех группах лечения; частота возникновения эпизодов гипогликемии не различалась в группе комбинированной терапии инсулином, глибуридом и метформином и в группе монотерапии инсулином. Аналогичные данные были получены и сейчас; это свидетельствует о том, что сочетанное применение метформина и глибурида не снижает частоту развития гипогликемии.

В данном испытании частота возникновения эпизодов гипогликемии тесно коррелировала со средним уровнем глюкозы в крови натощак (подобная взаимосвязь была отмечена и при интенсивном лечении больных с СД I типа [21]). Хотя тяжелая гипогликемия не наблюдалась ни разу, частота выявления биохимических признаков гипогликемии значительно возрастала, если среднегодовой уровень глюкозы в крови натощак был <6 ммоль/л; такой уровень глюкозы соответствует среднегодовому уровню HbA_1c, равному 7,4% (см. рис. 2). Эти данные указывают на то, что при проведении инсулинотерапии не следует обязательно стремиться к полной нормализации уровня глюкозы в крови и что при комбинированной терапии инсулином, вводимым на ночь, и метформином или глибуридом, а также при двукратных инъекциях инсулина практически невозможно постоянно поддерживать нормальные значения уровня глюкозы. Увеличение числа инъекций инсулина также не решает эту проблему [6]. Результаты данного испытания побуждают к проведению дальнейших исследований, которые бы позволили ответить на вопрос: может ли дополнитель ное назначение метформина больным, получающим множественные инъекции инсулина, предотвратить увеличение МТ в такой же степени, как и у больных, получающих инсулин на ночь.

В целом у 8% всех больных, получавших метформин, лечение пришлось отменить из-за развития специфичных для этого препарата побочных эффектов (тяжелой диареи, тошноты, металлического привкуса во рту или сыпи). В исследовании Multicenter Metformin Study [14] частота отмены данного препарата была такой же, а в исследовании UKPDS 28 она равнялась 15% [19].

Таким образом, у больных с СД II типа, плохо поддающемся лечению препаратами сульфонилмочевины, вполне удовлетворительный гипогликемический эффект был достигнут в течение года при использовании достаточно простых схем терапии, включавших введение инсулина на ночь. Мы полагаем, что в основном это обусловлено обучением больных самостоятельно подбирать дозу инсулина на основании результатов регулярного определения в домашних условиях уровня глюкозы в крови натощак. Авторы надеются, что такой подход найдет свое применение в клинической практике. Кроме того, следует отметить, что по сравнению с другими применявшимися схемами комбинированная терапия инсулином и метформином обеспечивает более выраженный гипогликемический эффект, предотвращает увеличение МТ и сопровождается более редким развитием эпизодов гипогликемии. При условии хорошей переносимости метформина такую схему комбинированной терапии можно рекомендовать больным с СД II типа, не поддающемся терапии только ПГП.

Литература

1. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:837—53.

2. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854—65.

3. Pugh J.A., Wagner M.L., Sawyer J., Ramirez G., Tuley M., Friedberg S.J. Is combination sulfonylurea and insulin therapy useful in NIDDM patients? A meta-analysis. Diabetes Care 1992;15:953—9.

4. Peters A.L., Davidson M.B. Insulin plus sulfonylurea agent for treating type 2 diabetes. Ann Intern Med 1991;115:45—53.

5. Johnson J.L., Wolf S.L., Kabadi U.M. Efficacy of insulin and sulfonylurea combination therapy in type II diabetes. A meta-analysis of the randomized placebo-controlled trials. Arch Intern Med 1996;156:259—64.

6. Yki-Jarvinen H., Kauppila M., Kujansuu E., Lahti J., Marjanen T., Niskanen L., et al. Comparison of insulin regimens in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1992;327:1426—33.

7. Yki-Jarvinen H., Ryysy L., Kauppila M., Kujansuu E., Lahti J., Marjanen T., et al. Effect of obesity on the response to insulin therapy in noninsulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:4037—43.

8. Saudek C.D., Duckworth W.C., Giobbie-Hurder A., Henderson W.G., Henry R.R., Kelley D.E., et al. Implantable insulin pump vs multiple-dose insulin for non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized clinical trial. Department of Veterans Affairs Implantable Insulin Pump Study Group. JAMA 1998;276:1322—7.

9. Taves D.R. Minimization: a new method of assigning patients to treatment and control groups. Clin Pharmacol Ther 1974;15:443—53.

10. Lapidus L., Bengtson C., Larsson B., Pennert K., Rybo E., Sjцstrцm L. Distribution of adipose tissue and risk of cardiovascular disease and death: a 12 year follow up of participants in the population study of women in Gothenburg, Sweden. Br Med J (Clin Res Ed) 1984;289:1257—61.

11. Desbuquois B., Aurbach G.D. Use of polyethylene glycol to separate free and antibody-bound peptide hormones in radioimmunoassays. J Clin Endocrinol Metab 1971;33:732—8.

12. Gidez L.J., Miller G.J., Burstein M., Eder H.A. Analysis of plasma high density lipoprotein subclasses by a precipitation procedure: correlation with preparative and analytical ultracentrifugation. In: Lippel K., ed. Report of the High Density Lipoprotein Methodology Workshop. Bethesda, MD: U.S. Department of Health, Education, and Welfare, Public Health Service, National Institutes of Health; 1998:328—40. NIH publication no. 79—661.

13. Bruce D.G., Clark E.M., Campbell L.V., Chisholm D.J. Insulin therapy in patients with poorly controlled non-insulin-dependent diabetes mellitus. Med J Aust 1987;146:240—2.

14. DeFronzo R.A., Goodman A.M. Efficacy of metformin in patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group. N Engl J Med 1995;333:541—9.

15. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). 13: Relative efficacy of randomly allocated diet, sulphonylurea, insulin, or metformin in patients with newly diagnosed non-insulin dependent diabetes followed for three years. Br Med J 1995;310:83—16.

16. Gutniak M., Karlander S.G., Efendic S. Glyburide decreases insulin requirement, increases b-cell response to mixed meal, and does not affect insulin sensitivity: effects of short- and long-term combined treatment in secondary failure to sulfonylurea. Diabetes Care 1987;10:545—54.

17. Quatraro A., Consoli G., Ceriello A., Giugliano D. Combined insulin and sulfonylurea therapy in non-insulin-dependent diabetics with secondary failure to oral drugs: a one year follow-up. Diabet Metab 1986;12:315—8.

18. Abraira C., Colwell J.A., Nuttall F.Q., Savin C.T., Nagel N.J., Comstock J.P., et al. Veterans Affairs Cooperative Study on glycemic control and complications in type II diabetes (VA CSDM). Results of the feasibility trial. Veterans Affairs Cooperative Study in Type II Diabetes. Diabetes Care 1995;18:1113—23.

19. UKPDS 28: a randomized trial of efficacy of early addition of metformin in sulfonylurea-treated type 2 diabetes. U.K. Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Care 1998;21:87—92.

20. Mдkimattila S., Nikkilд K., Yki-Jдrvinen H. Causes of weight gain during insulin therapy with and without metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetologia [In press].

21. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993;329:977—86.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"