Дж.У. Рич-Эдвардс, Г.А. Колдиц, М.Дж. Стэмпфер, У.К. Уилетт, М.У. Джиллмен, Ч.Х. Хеннекенс, Ф.Е. Спейзер, Дж.Е. Mэнсон
Взаимосвязь между массой тела при рождении и риском развития сахарного диабета II типа у взрослых женщин

Актуальность проблемы

Результаты предыдущих исследований указывают на возможность существования взаимосвязи между массой тела при рождении (МТР) и последующим развитием сахарного диабета (СД) II типа.

Цель

Оценить связь между МТР и последующим развитием СД II типа в большой когорте взрослых женщин, учитывая при этом наличие в детском и взрослом возрасте других факторов риска развития СД.

Структура исследования

Когортное исследование, проведенное в рамках более крупного исследования Nurses' Health Study. Сведения о величине МТР уточняли в конце периода наблюдения.

Клиническая база

Исследование Nurses' Health Study, включавшее американских медицинских сестер (n=121 701), родившихся в период с 1921 и 1946 г. и находившихся под наблюдением с 1976 г.

Участницы

69 526 женщин без СД в начале исследования, сообщивших о величине МТР при анкетировании в 1992 г.

Критерии оценки

Частота развития СД II типа в период с 1976 по 1992 г.

Результаты

Всего за время исследования было выявлено 2123 подтвержденных случая возникновения СД II типа. Низкая МТР оказалась связанной с повышенным риском развития данного заболевания. Определение относительного риска (ОР) с учетом возраста указывало на наличие J-образной зависимости между МТР и риском развития СД II типа. Однако после внесения поправок на индекс массы тела участниц во время исследования и наличие СД у их матери была выявлена обратная зависимость между величиной МТР и риском развития СД. За 1,0 было принято значение ОР при МТР, равной 3,16—3,82 кг; при МТР <2,25 кг ОР составляет 1,83 при 95% доверительном интервале (ДИ) от 1,55 до 2,16; при МТР от 2,25 до 2,48 кг — ОР=1,76 (при ДИ от 1,49 до 2,07); при МТР от 2,49 до 3,15 кг — ОР=1,23 (ДИ от 1,11 до 1,37); при МТР от 3,83 до 4,50 кг — ОР=0,95 (ДИ от 0,82 до 1,10); при МТР >4,50 кг — ОР=0,83 (ДИ от 0,63 до 1,07). Для всех сравнений р<0,001. Внесение поправок на этническую принадлежность, социально-эконо мическое положение семьи в детстве и образ жизни взрослых женщин существенно не повлияли на эту зависимость. Корреляция между величиной МТР и риском развития СД II типа была наиболее выраженной у участниц, чьи матери не страдали СД.

Выводы

Установлена обратная зависимость между величиной МТР и риском развития СД II типа у взрослых женщин. Оценка достаточнос ти питания плода и других внутриутробных факторов, определяющих МТР и риск развития СД II типа, может способствовать разработке новых способов профилактики СД II типа.

Факты, свидетельствующие о наличии связи между нарушением роста плода и повышенным риском последующего развития сахарного диабета (СД) II типа, впервые были установлены в ходе популяционных исследований, включавших представителей белой расы (мужчин и женщин среднего возраста) [1—4], а также молодых индейцев племени Пима [5]. Об этом же свидетельствует обратная зависимость между массой тела при рождении (МТР) и толерантностью к глюкозе, выявленная при обследовании детей в Великобритании [6], на Ямайке [7], в Индии [8]. В большинстве этих исследований число наблюдений было слишком небольшим, чтобы точно оценить риск развития СД II типа для полного диапазона МТР, или имелось недостаточно информации о возможном влиянии в детском или взрослом возрасте каких-либо иных факторов, способных повлиять на развитие СД. В данном исследовании связь между величиной МТР и риском последующего развития СД II типа у взрослых оценивали в большой когорте американских женщин, родившихся в период с 1921 по 1946 г., с учетом года их рождения, этнической принадлежности, наличия СД у родителей, социально-экономического статуса в детском и взрослом возрасте, антропологических параметров участниц и их образа жизни.

Методы

Исследование Nurses' Health Study было начато в 1976 г., когда около 121 700 зарегистрированных в США замужних медицинских сестер в возрасте от 30 до 55 лет ответили на разосланную по почте анкету о состоянии их здоровья и образе жизни [9]. Анкета содержала вопросы о возрасте, массе тела и росте на момент начала исследования, курении (в том числе и в прошлом), о профессии их родителей в то время, когда участницам опроса было 16 лет, о репродуктивном анамнезе участниц. В дальнейшем каждые 2 года рассылались новые анкеты, позволяющие уточнить исходные сведения и установить частоту развития СД II типа и других заболеваний. В 1982 и 1988 г. участниц попросили сообщить, имелся ли СД у их родителей. В 1986 г. в анкету были включены вопросы об окружности талии и бедер, а в 1992 г. — о величине МТР в килограммах (предлагались следующие варианты ответов: не знаю точно; <2,25; 2,25—2,48; 2,49—3,15; 3,16—3,82; 3,83—4,50; >4,50) и о том, родилась ли участница доношенной, недоношенной на 2 нед или более, не было ли при этом у матери многоплодной беременности (далее такие участницы обозначались как "близнецы"). Кроме того, в анкете 1992 г. участниц просили сообщить об их этнической принадлежности, а также о том, вскармливались ли они в младенчестве грудью.

Адрес для корреспонденции: Janet W. Rich-Edwards, DSc, Department of Ambulatory Care and Prevention, 126 Brookline Avenue, Suite 200, Boston, MA 02115, USA; http://www.acponline.org.

Проверка представленных участницами сведений о массе тела при рождении

Представленные сведения о величине МТР проверили в когорте медицинских сестер, возраст которых составлял от 27 до 44 лет (исследование Nurses' Health Study II [10]). У 220 рандомизированно отобранных участниц МТР установили по официальным медицинским формам, заполняемым при рождении, и все значения МТР подразделили на 5 вышеуказанных категорий (такие варианты ответов предлагались в анкетах, разработанных в 1991 г. для исследования Nurses' Health Study II). В ходе проверки было установлено, что 70% участниц указали ту же категорию МТР, которая значилась в медицинской документации (при этом коэффициент корреляции Спирмена составил 0,74). Точность представленных самими участницами сведений практически не различалась в двух возрастных подгруппах (27—34 и 35—44 года), хотя сведения о величине МТР, указываемые женщинами в возрасте от 46 лет до 71 года, могут быть менее надежными.

Подтверждение диагноза сахарного диабета II типа

Участницам, которые в ходе периодических опросов сообщали о выявлении у них СД, посылали дополнительную анкету для уточнения симптоматики, применявшихся методов диагностики, проводимой гипогликемической терапии. Диагноз СД считали подтвержденным, если данные, содержавшиеся в ответах на вопросы этой дополнительной анкеты, отвечали хотя бы одному из следующих диагности ческих критериев СД: 1) наличие по крайней мере одного классического симптома СД (полидипсия, полиурия, снижение массы тела, повышенный аппетит или кожный зуд) в сочетании с уровнем глюкозы в крови натощак і140 мг% (7,8 ммоль/л) или случайно выявленным уровнем глюкозы в крови і200 мг% (11,1 ммоль/л); 2) в отсутствие симптомов СД уровень глюкозы в крови натощак і140 мг% (7,8 ммоль/л) или случайно выявленный уровень глюкозы в крови і200 мг% (11,1 ммоль/л), или уровень глюкозы в крови через 2 ч после перорального теста на толерантность к глюкозе і200 мг% (любой из этих результатов должен быть подтвержден при повторном анализе крови, забираемой в другой день); 3) проведение гипогликемической терапии (инсулин или пероральные гипогликемические препараты). Эти критерии соответствуют диагностическим критериям, разработанным National Diabetes Data Group [11]. Все участницы были в возрасте 30 лет и старше, когда им был поставлен диагноз СД II типа. Из исследования исключили тех женщин, которым инсулин был назначен уже в первый год после постановки диагноза, и у которых наблюдались эпизоды кетоацидоза и выраженной кетонурии, что расценивалось как проявления СД I типа. По результатам дополнительного анкетирования диагноз СД II типа был подтвержден у 84 участниц, 72 из них разрешили проанализировать их истории болезни, однако эти материалы удалось получить только в 62 случаях. Анализ историй болезни и оценку соответствия содержавшихся в них данных диагностическим критериям National Diabetes Data Group проводил эндокрино лог, не знавший о результатах дополнительного анкетирования. В итоге диагноз СД II типа был подтвержден у 61 (98%) из 62 участниц [12].

Характеристики выборки, включенной в анализ

Из исследования были исключены 2402 женщины, у которых СД развился до 1976 г., 144 женщины с инсулинзависимым СД (у 5 из них признаки СД наблюдались только во время беременности) и 714 женщин с СД другого или неустановленного типа. Были также исключены 5147 женщин, умерших до 1992 г. (у 149 из них был подтвержден диагноз СД II типа). Из остальных женщин, подходящих для данного исследования и доживших до 1992 г., 11 697 вообще не вернули разосланные им анкеты, 14 266 прислали ответы на краткий вариант анкеты, не включавший вопрос о МТР, а 17 800 женщин не знали о величине МТР. Таким образом, в анализ были включены данные о 69 526 участницах, у которых в 1976 г. не было СД и которые в 1992 г. сообщили сведения о величине МТР. Анализ, в который были включены также данные об участницах с СД, развившимся к 1976 г., дал схожие результаты; однако при проведении многофакторного анализа необходимо было вносить поправки на индекс массы тела (ИМТ) во время постановки диагноза (такие данные для периода до 1976 г. отсутствуют), поэтому рассматривались только новые случаи СД.

Статистический анализ

Расчет средних значений исходных показателей и их распространенности проводили путем прямой стандартизации с учетом распределения возраста участниц [13]. Данные о новых случаях СД II типа (выявленных за период наблюдения с 1976 г. до времени постановки диагноза или до 1 июня 1992 г.) сопоставляли с соответствующей категорией МТР. При расчете относительного риска (ОР) развития СД II типа у участниц с разными значениями МТР использовали показатели отношения шансов; за 1,0 принимали величину ОР у женщин с МТР, равной 3,16—3,82 кг. Для количественной оценки линейной зависимости риска развития СД II типа от МТР различных категорий все значения МТР были представлены в моделях пропорционального риска как простые переменные; для каждой категории МТР выбиралось определенное значение, представляющее эту категорию (2,14 кг для МТР <2,25 кг; 2,36 кг для МТР от 2,25 до 2,48 кг; 2,81 кг для МТР от 2,49 до 3,15 кг; 3,49 кг для МТР от 3,16 до 3,82 кг; 4,16 кг для МТР от 3,83 до 4,50 кг; 4,6 кг для МТР >4,50 кг). При этом для каждого такого сравнения приводятся b-коэффициенты и двусторонние значения р; все показатели ОР представлены вместе с их 95% доверительными интервалами (ДИ).

Любые расчеты проводили с учетом возраста в годах (используемого в виде непрерывной переменной). ОР определяли в ходе многофакторного анализа с использованием модели логистической регрессии, сходной с моделью пропорционального риска [14] и учитывающей возраст, временной период и другие показатели, указанные в тексте и таблицах. Взаимосвязь между МТР и другими факторами риска развития СД II типа оценивали путем сравнения значений ОР, рассчитанных для разных категорий МТР, и при анализе перекрестных взаимодействий различных параметров. Сведения о возрасте, значении ИМТ, репродуктивной функции, курении, уровне физической активности обновляли каждые 2 года в соответствии с результатами анкетирования. Одномоментный анализ в подгруппе, где основные показатели не менялись по сравнению с исходными данными, давал те же результаты. Так как информацию об уровне физической активности участниц начали собирать только в 1980 г., соответствующий анализ включал данные с 1980 по 1992 г. Точно так же анализ с использованием таких показателей, как окружность талии и бедер, включал данные с 1986 по 1992 г. Сведения о наличии СД у родителей участниц исследования были впервые получены в 1982 г., а затем еще раз в 1988 г. Влияние СД, которым страдали матери участниц, на показатели ОР, отражавше го связь между МТР и риском развития СД II типа, было одинаковым как при анализе данных за период с 1976 по 1992 г. (в этом случае материнский анамнез отчасти учитывался ретроспективно, по результатам анкетирования в 1982 и 1988 г.), так и при анализе данных, полученных только с 1982 г. (в этом случае сведения о наличии СД у матери предшествовали постановке диагноза СД II типа у участниц исследования). Поскольку ретроспективное получение данных о наличии СД у матерей участниц не влияло на результаты исследования, представлен ный здесь анализ включает данные за период наблюдения с 1976 по 1992 г. (с учетом сведений, полученных в 1982 и 1988 г.).

Финансирование этого исследования осуществлялось Национальным институтом здоровья, сотрудники которого не принимали участия в сборе и анализе информации, в интерпретации полученных данных или в принятии решения о представлении статьи к публикации.

Результаты

Распределение участниц исследования в зависимости от категории МТР, их основные характери стики и некоторые факторы риска развития СД II типа в этих группах представлены в табл. 1. Наблюдение за данной когортой женщин ранее уже позволило установить [15, 16], что участницы с большей МТР были несколько старше, а среднее значение ИМТ у них было выше, чем у участниц с меньшей МТР. Наличие СД у отца практически не влияет на величину МТР, тогда как наличие СД у матери позволяет прогнозировать повышение МТР. Оценка социально-экономического положения семьи в детстве (определение доли участниц, у которых в возрасте 16 лет отцы были менеджерами или квалифици рованными специалистами) выявила наличие обратной зависимости между этим показателем и величиной МТР.

За период с 1976 по 1992 г. в изучаемой когорте было выявлено 2123 подтвержденных случая СД II типа. После внесения поправок на возраст ОР развития СД II типа у участниц с низкими значениями МТР (<2,25 кг и 2,25—2,48 кг) оказался выше, чем у участниц со средней МТР (3,16—3,82 кг; табл. 2); в возрасте от 30 до 70 лет этот риск был равен 13,4% при МТР <2,25 кг, 10,9% при МТР от 2,25 до 2,48 кг, 8,1% при МТР от 2,49 до 3,15 кг, 7,6% при МТР от 3,16 до 3,82 кг, 7,9% при МТР от 3,83 до 4,50 кг и 8,1% при МТР >4,50 кг. При внесении поправок на возраст у участниц с самой высокой (>4,50 кг) МТР было выявлено небольшое повышение риска развития СД II типа, однако дополнительный учет ИМТ участниц во время исследования или наличия СД у их матерей свел на нет это повышение (см. табл.2). Одновременное внесение поправок на возраст и ИМТ участниц во время исследования, а также на наличие СД у их матерей позволило выявить обратную зависимость между величиной МТР и риском развития СД II типа (см. рисунок). Если при МТР от 3,16 до 3,82 кг ОР развития СД II типа был принят за 1,0, то при МТР <2,25 кг этот показатель составлял 1,83 (при ДИ от 1,55 до 2,16), а при МТР >4,50 кг — 0,83 (при ДИ от 0,63 до 1,07), т.е. в диапазоне всех значений МТР градиент ОР был более чем двукратным.

Таблица 1. Основные характеристики участниц исследования Nurses' Health Study в зависимости от массы тела при рождении и с учетом возраста*

Примечание . * — поправки на возраст вносили с использованием 5-летних интервалов; ** — доля участниц, которые ответили на анкету в 1992 г. и сообщили, что родились недоношенными на 2 нед и более; ^ — доля участниц, которые ответили на анкету в 1992 г. и сообщили, что в младенчестве находились на грудном вскармливании; ^^ — доля участниц, которые ответили на анкеты в 1982 или 1988 г. и сообщили о наличии сахарного диабета у матери и/или отца; ^# — отец был менеджером или квалифициро ванным специалистом, когда участнице было 16 лет; ^## — доля участниц, сообщивших в анкете 1980 г., что хотя бы раз в неделю они выполняют физические упражнения "достаточно долго, чтобы вспотеть".

В ходе последующего анализа было установлено, что ОР развития СД II типа практически не зависел от таких факторов, как недоношенность, многоплод ная беременность или возраст матери во время родов, грудное вскармливание, этническая принадлежность (было рассмотрено 9 этнических подгрупп), род занятий родителей, когда участнице было 16 лет (было рассмотрено по 10 профессий для матери и отца), наличие СД у отца, рост участницы во время исследования, детородная функция, курение, уровень физической активности. Некоторое усиление обратной зависимости между величиной МТР и ОР развития СД II типа было отмечено при включении в анализ такого показателя, как окружность талии (хотя внесение поправки на соотношение окружностей талии и бедер не влияло на эту зависимость).

Связь между величиной МТР и риском развития СД II типа оказалась наиболее выраженной у участниц, родители которых не страдали СД (среди 52 695 женщин было выявлено 1199 случаев СД II типа; табл. 3). В этой подгруппе (79% от всей когорты) градиент риска развития СД II типа в полном диапазоне значений МТР был четырехкратным. Связь между величиной МТР и наличием СД у матери оказалась статистически значимой (р=0,04), а между МТР и наличием СД у отца — статистически незначимой (р=0,16). Четкая обратная зависимость между величиной МТР и риском последующего развития СД II типа выявлена в каждой из трех подгрупп участниц с разными значениями ИМТ (<25; 25—29,9; >30 кг/м²; эти данные в статье не представлены), а также в трех подгруппах, выделенных по годам рождения и относящихся к трем периодам истории США: 1921—1929 гг.; 1930—1940 гг. (Великая депрессия); 1941—1946 гг. (II мировая война). Стандартизован ный ОР развития СД II типа для участниц с низкой (<2,48 кг) МТР (по сравнению с МТР от 2,49 кг и более) оказался примерно одинаковым у родившихся доношенными (ОР=1,75 при ДИ от 1,51 до 2,03) и недоношенными, но не из двойни (ОР=1,51 при ДИ от 1,01 до 2,46). Близнецов было слишком мало, чтобы достоверно оценить какие-либо корреляционные связи (среди 1227 женщин было выявлено 40 случаев возникновения СД II типа).

Рисунок . Стандартизованный относительный риск развития сахарного диабета II типа в зависимости от массы тела при рождении.

Значения относительного риска рассчитывали при использовании модели пропорционального риска с учетом возраста (в годах), индекса массы тела взрослых участниц (в кг/м² с распределением по децилям; данные обновляли по результатам анкетирования каждые 2 года) и наличия сахарного диабета у матери (это устанавливали по анкетам 1982 или 1988 г.).

Обсуждение

В изучаемой когорте женщин, родившихся в 1921—1946 гг., риск развития СД II типа, рассчитанный с учетом возраста, при низкой (<2,48 кг) МТР оказался существенно выше, чем при средних ее значениях. После внесения поправки на величину ИМТ, отражавшего степень ожирения участниц во время исследования, выявлено наличие обратной, умеренно выраженной связи между риском развития СД II типа и МТР во всем ее диапазоне; у женщин с любой степенью ожирения риск развития СД II типа был максимальным при минимальных значениях МТР. Хотя абсолютный риск развития СД II типа был максимальным при сочетании низкой МТР и ожирения, значения ОР развития СД II типа, рассчитанные для всего диапазона МТР, были схожими у худых, нормальных и полных женщин (т.е. при низких, средних и высоких значениях ИМТ). Это указывает на независимое влияние факторов внутриутробного развития и липидного обмена у взрослых женщин на риск развития СД II типа.

Данные, полученные после внесения поправки на возраст, вполне соответствуют результатам обследования индейцев племени Пима, у которых было выявлено наличие U-образной зависимости между величиной МТР и риском развития СД II типа; подобная зависимость отчасти может быть обусловлена возникновением СД у матери во время беременно сти [5], что само по себе повышает риск последующего развития СД II типа у ее выросших детей [17]. Включение в многофакторный анализ данных о наличии СД у матери позволило отвергнуть первоначальную гипотезу о повышенном риске развития СД II типа при МТР >4,5 кг; наличие СД у матери могло повлиять на развитие плода во время беременно сти. Выявление выраженной обратной связи между МТР и риском развития СД II типа у участниц, родители которых не страдали СД, может служить лучшим свидетельством существования взаимосвязи между внутриутробным развитием плода и последующим риском развития СД.

Ранее уже сообщалось о взаимосвязи низкой МТР с повышенным риском развития СД II типа [1—5], пониженной толерантностью к глюкозе [1, 2] и повышенным уровнем инсулина в сыворотке крови у взрослых [2]. Это привело к созданию нового варианта гипотезы "экономного фенотипа", предложен ной в 1962 г. J. Neel [18]. Этот автор считал, что наблюдаемая в настоящее время высокая распростра ненность СД отражает процесс естественного отбора, она обусловлена чередованием в истории человечества периодов избыточного питания и голодания, потребления преимущественно мясной или растительной пищи. В варианте гипотезы "экономного фенотипа", предложенном C.N. Hales и D.J. Barker [3], подчеркивается влияние пренатального питания на развитие плода, оно продолжает сказываться на протяжении всей последующей жизни человека. Эту гипотезу подтверждают эксперименты на животных. Когда беременные крысы получали изокалорийный корм с низким содержанием белка, у их потомства наблюдались следующие признаки: уменьшение МТР, снижение массы b-клеток и васкуляризации островков поджелудочной железы [19], нарушение инсулиновых ответных реакций [20]. Некоторые из таких изменений можно считать необратимыми, поскольку полноценное питание, обеспечиваемое этому потомству сразу после рождения, не сопровождалось полной нормализацией инсулиновых реакций даже у взрослых крыс [20]. Более того, у потомства первого поколения во время беременности повышался уровень глюкозы в крови, а у потомства второго поколения, подверженного воздействию гипергликемии во внутриутробном периоде, в дальнейшем чаще выявлялась стойкая гипергликемия [21]. Таким образом, первоначальный дефицит питания во внутриутробном периоде приводит к нарушению эндокринной функции у двух последующих поколений крыс. Что касается человека, то влияние особенностей внутриутробного развития на риск дальнейше го развития СД II типа подтверждается рядом наблюдений. Во-первых, выявлена тенденция передачи данного заболевания по материнской линии [22—24]. Во-вторых, у тех, чьи матери имели СД II типа во время беременности, эта разновидность СД возникает чаще, чем у тех, чьи матери заболели СД II типа уже после беременности [23].

Данное исследование (как и предыдущие исследования по оценке прогностической значимости различных пренатальных факторов) изначально не включало в себя когорту женщин с заранее известным диапазоном МТР. Кроме того, при анализе не учитывались данные о женщинах, умерших перед самым началом исследования или в период до 1992 г., когда в анкеты был включен вопрос о МТР (таких потенциальных участниц было 4,3%). Однако чтобы выявленная в целом связь между величиной МТР и риском развития СД II типа была верна и с учетом рано умерших женщин, у этих женщин должна была бы существовать положительная корреляция между МТР и риском развития СД II типа. Многие участницы либо вообще не откликнулись на анкету 1992 г., либо ответили только на краткий вариант анкеты (не содержавший вопроса о МТР). Такие женщины могли быть менее здоровы, чем приславшие ответы на полную анкету, однако нет оснований предполагать, что диапазон МТР у них существенно различался. Участницы, ответившие на полную анкету, но не знавшие о величине МТР, были несколько старше сами и родились от матерей более старшего возраста; у этих женщин повышению риска развития СД II типа способствовал только возрастной фактор (эти данные не представлены в статье). Как и в случае с рано умершими женщинами, для того чтобы отсутствующие данные согласовывались с наличием обратной зависимости между МТР и риском развития СД II типа, не знавшие о величине МТР участницы должен были бы иметь крайне низкую МТР в отсутствие СД II типа или высокую МТР при наличии СД II типа.

В данном исследовании информация о МТР была получена уже после постановки диагноза СД II типа. Не исключено, что после выявления заболевания участница могла начать обсуждать с матерью особенности ее беременности и родов, именно тогда мать могла вспомнить о том, что у нее во время беременности был СД, а ребенок родился крупным. Поэтому женщины с уже выявленным СД II типа могли чаще сообщать о высокой МТР. Однако если это было именно так (т.е. если бы имела место подобная систематическая ошибка), выявленные нами различия практичес ки могли бы свестись к нулю.

Результаты исследования указывают на наличие обратной зависимости между величиной МТР и риском развития СД II типа, причем не только в самом раннем детстве, но и на протяжении всей дальнейшей жизни. Существование взаимосвязи между особенностями внутриутробного развития и последующим развитием заболеваний во взрослом возрасте подтверждается целым рядом данных, полученных в ходе когортных исследований: выявлена обратная зависимость между МТР и частотой развития артериальной гипертонии [4, 15, 25—27] и других сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых [16, 28—30], а также прямая зависимость между МТР и частотой развития рака молочной железы [31, 32]. Выявление взаимосвязи между МТР и снижением толерантности к глюкозе у детей, родившихся в 80-е годы в Великобритании [6] и Индии [8], указывает на то, что лежащие в основе этой взаимосвязи механизмы продолжают действовать до сих пор, по крайней мере в некоторых популяциях.

Полученные данные не означают, что определен ную МТР можно считать непосредственной причиной дальнейшего развития СД II типа; более того, они дают основание предполагать наличие факторов, влияющих одновременно и на внутриутробное развитие плода, и на последующий риск развития СД II типа. МТР может быть лишь слабым отражением значительно более сильных пренатальных факторов риска. В экспериментах на животных показано, что определенные нарушения питания матери во время беременности могут привести к стойкому расстройству эндокринной функции поджелудочной железы у потомства. В этих процессах могут принимать участие действующие в пренатальный период гормоны и факторы роста, особенно инсулинопо добный фактор роста-1 и связывающие его белки [33]. Поскольку причинно-следственные механизмы, лежащие в основе статистической взаимосвязи между величиной МТР и риском развития хронических заболеваний у взрослых, остаются неясными, преждевременно было бы вносить изменения в действующие клинические рекомендации по организации питания беременных и контролю за прибавкой их массы тела. Кроме того, некоторые пренатальные факторы могут снижать риск развития СД II типа и сердечно-сосудистых заболеваний, но одновременно повышать риск развития некоторых видов рака. Тем не менее полученные данные должны стимулировать дальнейшее изучение связи между характером питания беременных, уровнем гормонов в их крови и толерантностью к глюкозе у родившихся детей, что может помочь выявить факторы, определяющие взаимосвязь между МТР и риском последующего развития СД II типа.

Литература

1. Hales C.N., Barker D.J., Clark P.M., Cox L.J., Fall C., Osmond C., et al. Fetal and infant growth and impaired glucose tolerance at age 64. BMJ 1991;303:1019—22.

2. Robinson S., Walton R.J., Clark P.M., Barker D.J., Hales C.N., Osmond C. The relation of fetal growth to plasma glucose in young men. Diabetologia 1992;35:444—6.

3. Hales C.N., Barker D.J. Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: the thrifty phenotype hypothesis. Diabetologia 1992;35:595—601.

4. Curhan G.C., Willett W.C., Rimm E.B., Spiegelman D., Ascherio A.L., Stampfer M.J. Birth weight and adult hypertension, diabetes mellitus, and obesity in US men. Circulation 1996;94:3246—50.

5. McCance D.R., Pettitt D.J., Hanson R.L., Jacobsson L.T., Knowlder W.C., Bennett P.H. Birth weight and non-insulin dependent diabetes: thrifty genotype, thrifty phenotype, or surviving small baby genotype? BMJ 1994;308:942—5.

6. Law C.M., Gordon G.S., Shiell A.W., Barker D.J., Hales C.N. Thinness at birth and glucose tolerance in seven-year-old children. Diabet Med 1995;12:24—9.

7. Forrester T.E., Wilks R.J., Bennett F.I., Simeon D., Osmond C., Allen M., et al. Fetal growth and cardiovascular risk factors in Jamaican schoolchildren. BMJ 1996;312:156—60.

8. Yajnik C.S., Fall C.H., Vaidya U., Pandit A.N., Bavdekar A., Bhat D.S., et al. Fetal growth and glucose and insulin metabolism in four-year-old Indian children. Diabet Med 1995;12:330—6.

9. Stampfer M.J., Colditz G.A., Willett W.C., Manson J.E., Arky R.A., Hennekens C.H., et al. A prospective study of moderate alcohol drinking and risk of diabetes in women. Am J Epidemiol 1988;128:549—58.

10. Troy L.M., Michels K.B., Hunter D.J., Speigelman D., Manson J.E., Colditz G.A., et at. Self-reported birthweight and history of having been breastfed among younger women: an assessment of validity. Int J Epidemiol 1996;25:122—7.

11. Classification and diagnosis of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance. National Diabetes Data Group. Diabetes 1979;28:1039—57.

12. Manson J.E., Rimm E.B., Stampfer M.J., Colditz G.A., Willett W.C., Krolewski A.S., et al. Physical activity and incidence of non-insulin-dependent diabetes mellitus in women. Lancet 1991;338:774—8.

13. Kleinbaum D., Kupper L., Muller K. Applied Regression Analysis and Other Multivariable Methods. Boston: PWS-KENT; 1988.

14. D'Agostino R.B., Lee M.L., Belanger A.J., Cupples L.A., Anderson K., Kannel W.B. Relation of pooled logistic regression to time dependent Cox regression analysis: the Framingham Heart Study. Stat Med 1990;9:1501—15.

15. Curhan G.C., Chertow G.M., Willett W.C., Speigelman D., Colditz G.A., Manson J.E., et al. Birth weight and adult hypertension and obesity in women. Circulation 1996;94:1310—5.

16. Rich-Edwards J.W., Stampfer M.J., Manson J.E., Rosner B., Hankinson S.E., Colditz G.A., et al. Birth weight and the risk of cardiovascular disease in a cohort of women followed up since 1976. BMJ 1997;315:396—400.

17. Van Assche F. Foetal endocrine pancreas. In: Stowers J.M., Sutherland H.W., eds. Carbohydrate Metabolism in Pregnancy and the Newborn. Edinburgh: Churchill Livingstone; 1975;68—82.

18. Neel J. Diabetes mellitus: a thrifty genotype rendered detrimental by “progress”? Am J Hum Genet 1962;14:353—62.

19. Snoeck A., Remacle C., Reusens B., Hoet J.J. Effect of a low protein diet during pregnancy on the fetal rat endocrine pancreas. Biol Neonate 1990;57:107—18.

20. Dahri S., Snoeck A., Reusens-Billen B., Remacle C., Hoet J.J. Islet function in offspring of mothers on low-protein diet during gestation. Diabetes 1991;40 Suppl 2:115—20.

21. Dahri S., Reusens B., Remacle C., Hoet J.J. Nutritional influences on pancreatic development and potential links with non-insulin-dependent diabetes. Proc Nutr Soc 1995;54:345—56.

22. Mitchell B.D., Valdez R., Hazuda H.P., Haffner S.M., Monterrosa A., Stern M.P. Differences in the prevalence of diabetes and impaired glucose tolerance according to maternal or paternal history of diabetes. Diabetes Care 1993;16:1262—7.

23. Pettitt D.J., Aleck K.A., Baird H.R., Carraher M.J., Bennett P.H., Knowler W.C. Congenital susceptibility to NIDDM. Role of intrauterine environment. Diabetes 1988;37:622—8.

24. Alcolado J.C., Alcolado R. Importance of maternal history of non-insulin dependent diabetic patients. BMJ 1991;302:1178—80.

25. Barker D.J., Osmond C., Golding J., Kuh D., Wadsworth M.E. Growth in utero, blood pressure in childhood and adult life, and mortality from cardiovascular disease BMJ 1989;298:564—7.

26. Barker D.J., Bull A.R., Osmond C., Simmonds S.J. Fetal and placental size and risk of hypertension in adult life. BMJ 1990;301:259—62.

27. Law C.M., de Swiet M., Osmond C., Fayers P.M., Barker D.J., Cruddas A.M., et al. Initiation of hypertension in utero and its amplification throughout life. BMJ 1993;306:24—7.

28. Barker D.J., Winter P.D., Osmond C., Margetts B., Simmonds S.J. Weight in infancy and death from ischaemic heart disease. Lancet 1989;2:577—80.

29. Fall C.H., Vijayakumar M., Barker D.J., Osmond C., Duggleby S. Weight in infancy and prevalence of coronary heart disease in adult life. BMJ 1995;310:17—9.

30. Osmond C., Barker D.J., Winter P.D., Fall C.H., Simmonds S.J. Early growth and death from cardiovascular disease in women. BMJ 1993;307:1519—24.

31. Ekbom A., Trichopoulos D., Adami H.O., Hsieh C.C., Lan S.J. Evidence of prenatal influences on breast cancer risk. Lancet 1992;349:1015—8.

32. Michels K.B., Trichopoulos D., Robins J.M., Rosner B.A., Manson J.E., Hunter D.J., et al. Birthweight as a risk factor for breast cancer. Lancet 1996;348:1542—6.

33. Langford K., Blum W., Nicolaides K., Jones J., McGregor A., Miell J. The pathophysiology of the insulin-like growth factor axis in fetal growth failure: a basis for programming by undernutrition? Eur J Clin Invest 1994;24:851—6.

Комментарий

Организм человека, как и других живых существ, весьма "пластичен" на ранних этапах развития и формируется под влиянием окружающей среды. Хотя рост плода прежде всего определяется его генами, результаты исследований, проведенных на человеке и животных, указывают на существенную роль факторов окружающей его среды, таких как уровень снабжения питательными веществами и кислородом во внутриутробном периоде [1]. С эволюционной точки зрения "пластичность" организма во время его развития более целесообразна, чем следование одним только генетическим "инструкциям", приобретаемым в момент зачатия [2]. Эксперименты на животных показывают, что плод может адаптироваться к недостатку питания за счет изменения продукции гормонов или чувствитель ности тканей к этим гормонам [3, 4]. Среди гормонов, регулирующих рост плода и, следовательно, потребность в питательных веществах, центральную роль играет инсулин [5]. При недостатке питательных веществ может изменяться обмен веществ плода (например, вместо глюкозы начинают окисляться аминокислоты) [4]. Происходит также перераспределение кровотока, что способствует защите жизненно важных органов, особенно головного мозга. К адаптационным реакциям относится и замедление роста плода, при этом снижается потребность в питательных веществах. Подобные адаптационные механизмы отличаются от физиологических адаптационных механизмов зрелого возраста тем, что гораздо чаще приводят к развитию стойких структурно-функциональных расстройств. Эксперименты на животных показывают, что даже минимальные изменения в составе корма беременных самок могут вызвать у потомства необратимые изменения, проявления которых напоминают заболевания человека (например, повышение артериального давления или нарушение метаболизма инсулина и глюкозы) [6]. На молекулярном уровне такие изменения, "запрограммированные" во время внутриутробного развития, могут отражать нарушение экспрессии генов плода при недостатке питания (в результате непосредственного воздействия на клетки, так и под влиянием гормональной регуляции).

В начале 90-х годов в ходе исследования, проведенного в Хертфордшире (Англия), впервые было показано, что у лиц с низкой МТР на протяжении всей последующей жизни чаще выявляется СД II типа [7]. Это исследова ние было частью научной программы по проверке гипотезы о фетальном происхождении целого ряда заболеваний (ишемическая болезнь сердца, инсульт, СД II типа и артериальная гипертония); в соответствии с этой гипотезой, недостаточное питание плода сопровождается включением адаптационных механизмов, приводящих к развитию стойких структурно-функциональных изменений организма [3, 8]. В Хертфордширское исследование были включены мужчины и женщины, которые родились в период с 1911 по 1930 г. и об антропологических параметрах которых при рождении, а также в младенчес ком возрасте имелась точная информация. В последующих исследованиях, проведенных в Европе и США [9, 10], также тщательно изучались официальные медицинские формы, заполняемые при рождении, что позволило подтвердить наличие связи между низкой МТР и последующим развитием СД II типа или сниженной толерантности к глюкозе. Хотя величину МТР используют в качестве показателя, отражающего особенности роста и питания плода, этот показатель все же несовершенен. Одна и та же МТР может быть результатом различных вариантов развития плода [11]. Более детальные измерения антропологических параметров новорожденного могут дать ключ к пониманию того, какие адаптационные механизмы были задействованы в период внутриутробного развития. Например, у новорожденных с низкой МТР и слабо выраженной подкожной жировой клетчаткой выявлена тенденция к более частому возникновению резистентности к инсулину в детском и взрослом возрасте, т.е. они в большей степени предрасположены к последующе му развитию СД II типа. Такие наблюдения указывают на то, что у этих новорожденных адаптационной реакцией на недостаточное питание во внутриутробном периоде стали изменения эндокринной функции и обмена веществ [3, 9, 12].

В статье J.W. Rich-Edwards et al. [13] приводятся результаты самого крупного к настоящему времени исследования в этой области. Участницы смогли представить точные сведения о своей МТР, а частота возникновения у них СД II типа была установлена с помощью анкет, рассылаемых по почте. После внесения поправок на индекс массы тела и возраст участниц во время исследования первоначальные значения риска развития СД II типа во всем диапазоне МТР уменьшились в 2 раза; эти данные вполне соответствуют результатам предыдущих исследований [7]. Важной особенностью исследования Nurses' Health Study можно считать сбор информации о социально-экономическом статусе участниц в детстве и об их дальнейшем образе жизни. Учет этих показателей практически не повлиял на выявленную зависимость между МТР и риском развития СД II типа, что лишний раз подчеркивает преимущественное значение факторов, определяющих внутриутробное развитие плода, по сравнению с факторами, воздействующими на организм после рождения.

Кроме того, полученные в ходе исследования Nurses' Health Study данные позволяют приблизиться к решению еще одного важного клиническо го вопроса. Если у женщин с диабетом беременных повышен риск развития СД II типа и они чаще рожают детей с высокой МТР, то почему высокая МТР не связана с риском развития СД II типа? Ответ заключается в том, что этот риск существует, но только у детей, чьи матери страдали диабетом беременных. У индеанок племени Пима диабет беременных наблюдается чаще обычного, в этой популяции кривая зависимости между МТР и риском последующего развития СД II типа имеет U-образную форму. Однако если исключить из анализа данные о детях, родившихся от матерей с диабетом беременных, то связь между высокой МТР и риском развития СД II типа исчезает. Аналогично, когда в исследовании Nurses' Health Study из анализа исключали данные об участницах, чьи матери когда-либо страдали СД, то связь между низкой МТР и риском последующего развития СД II типа становилась более выраженной; градиент этого риска во всем диапазоне МТР становился четырехкратным.

В ходе исследования, проведенно го в Майсуре (Южная Индия) [14], у мужчин и у женщин с низкой МТР была выявлена тенденция к более частому развитию резистентности к инсулину. Однако и у лиц, родившихся от полных матерей и имевших высокую МТР, но небольшой рост, наблюдались повышенная предрасположенность к развитию СД II типа, наличие резистентности к инсулину на фоне его дефицита (о чем свидетельствовало очень медленное нарастание концентрации инсулина в течение 30 мин при проведении перорального теста на толерантность к глюкозе). Эти данные позволяют по-новому объяснить отмечаемую в последнее время настоящую эпидемию СД II типа среди городского и мигрирующего населения Индии. Широко распространенное в этой стране недоедание матерей приводит к недостаточному питанию плода и появлению на свет детей с МТР, составляю щей в среднем лишь 2,9 кг, что в свою очередь способствует развитию резистентности к инсулину. У лиц, переселившихся в городскую местность, уровень физической активности, как правило, снижается. Молодые женщины уже не должны заниматься сельскохо зяйственными работами, ежедневно преодолевать большие расстояния, носить в дом воду или дрова, в результате масса их тела повышается, что делает организм таких женщин более резистентным к инсулину. Во время беременности даже при слабо выраженном ожирении их организму сложнее поддерживать гомеостаз глюкозы, а это может привести к гипергликемии (хотя и не обязательно к СД). Во время внутриутробного развития их дети будут подвержены воздействию высоких концентраций глюкозы, что нарушает развитие b-клеток поджелудочной железы и способствует дефициту инсулина. Для подтверждения этой гипотезы в Индии необходимо проводить дальнейшие исследования. Однако уже выявлена связь между повышением уровня глюкозы в крови беременной (пусть даже не превышающим верхней границы нормы) и повышением МТР без изменения роста новорожденного [15]. Кроме того, у женщин с диабетом беременных рождаются дети с более высокой МТР и повышенным риском последующего развития СД II типа.

В течение последних 10 лет некоторые авторы приводили аргументы в пользу того, что выявляемая связь между низкой МТР и последующим развитием сердечно-сосудистых заболеваний или СД II типа — это результат влияния на организм не внутриутробных, а иных, не учитываемых факторов [16, 17]. Теперь такие мнения высказываются все реже. Более того, как отмечают J.W. Rich-Edwards et al. [13], результаты экспериментов на животных прямо подтверждают гипотезу фетального происхождения многих заболеваний. Как же мы должны теперь действовать? После знакомства с материалами симпозиума, проведенного в рамках Национально го института здоровья, складывается впечатление, что работающие в нем специалисты предпочитают пока игнорировать спорные вопросы [18]. Однако многие врачи оценят потенциальную важность полученных данных для профилактики СД II типа. Если болезнь — это отсроченный результат успешной адаптации во внутриутробном периоде, то первичная профилактика этой болезни заключается в защите развития плода. Необходимы длительные эпидемиологи ческие исследования с использовани ем более точных критериев оценки развития плода, чем МТР. Более того, сейчас уже стало известно, что определенные нарушения питания плода могут влиять на его развитие, не изменяя при этом МТР. У лиц, матери которых во время беременности страдали от голода в Нидерландах в 1944—1945 гг., выявляются сниженная толерантность к глюкозе и резистентность к инсулину, однако эти показатели не зависят от МТР, умеренно сниженной в результате голодания матерей [19].

Следует детально изучить механизмы, приводящие к пожизненным необратимым изменениям метаболизма глюкозы и инсулина в случаях недостаточного питания и задержки роста плода. Результаты обследования детей в Европе, на Ямайке и в Индии [20, 21] указывают на то, что эти механизмы действуют и в настоящее время. Необходимо как можно скорее продолжить клинические и фундаментальные научные исследования и не прекращать их до тех пор, пока не будет предложено какое-нибудь решение, позволяющее приостановить распространение по всему миру эпидемии СД II типа.

David J.P. Barker

Southampton SO16 6YD, United Kingdom

Литература

1. McCance R.A., Widdowson E.M. The determinants of growth and form. Proc R Soc Lond B Biol Sci 1974;185:1—17.

2. Stearns S.C., ed. Evolution in Health and Disease. Oxford: Oxford Univ Pr; 1998.

3. Barker D.J.P. Mothers, Babies, and Health in Later Life. 2d ed. Edinburgh: Churchill Livingstone; 1998.

4. Barker D.J., Gluckman P.D., Godfrey K.M., Harding J.E., Owens J.A., Robinson J.S. Fetal nutrition and cardiovascular disease in adult life. Lancet 1993;341: 938—41.

5. Fowden A.L. The role of insulin in prenatal growth. J Dev Physiol 1989;12: 173—82.

6. Hales C.N., Desai M., Ozanne S.E., Crowther N.J. Fishing in the stream of diabetes: from measuring insulin to the control of fetal organogenesis. Biochem Soc Tran 1996;24:341—50.

7. Hales C.N., Barker D.J., Clark P.M., Cox L.J., Fall C., Osmond C., et al. Fetal and infant growth and impaired glucose tolerance at age 64. BMJ 1991;303:1019—22.

8. Barker D.J. Fetal origins of coronary heart disease. BMJ 1995;311:171—4.

9. Lithell H.O., McKeigue P.M., Berglund L., Mohsen R., Lithell U.B., Leon D.A. Relation of size at birth to non-insulin dependent diabetes and insulin concentrations in men aged 50-60 years. BMJ 1996;312:406—10.

10. McCance D.R., Pettitt D.J., Hanson R.L., Jacobsson L.T., Knowler W.C., Bennett P.H. Birth weight and non-insulin dependent diabetes: thrifty genotype, thrifty phenotype, or surviving small baby genotype? BMJ 1994;308:942—5.

11. Harding J.E., Johnston B.M. Nutrition and fetal growth. Reprod Fertil Dev 1995;7:539—47.

12. Phillips D.I. Insulin resistance as a programmed response to fetal undernutrition. Diabetologia 1996;39: 1119—22.

13. Rich-Edwards J.W., Colditz G.A., Stampfer M.J., Willett W.C., Gillman M.W., Hennekens C.H., et al. Birthweight and the risk for type 2 diabetes mellitus in adult women. Ann Intern Med 1999;130:278—84.

14. Fall C.H., Stein C.E., Kumaran K., Cox V., Osmond C., Barker D.J., et al. Size at birth, maternal weight, and type 2 diabetes in South India. Diabet Med 1998;15:220—7.

15. Farmer G., Russell G., Hamilton-Nicol D.R., Ogenbede H.O., Ross I.S., Pearson D.W., et al. The influence of maternal glucose metabolism on fetal growth, development and morbidity in 917 singleton pregnancies in nondiabetic women. Diabetologia 1988;31:134—41.

16. Kramer M.S., Joseph K.S. Enigma of fetal/infant-origins hypothesis. Lancet 1996;348:1254—5.

17. Paneth N., Susser M. Early origin of coronary heart disease (the “Barker hypothesis”) [Editorial]. BMJ 1995; 310:411—2.

18. Diabetes mellitus: challenges and opportunities. Report and recommendations of the Trans-NIH Symposium: September 4-5, 1997.

19. Ravelli A.C., van der Meulen J.H., Michels R.P., Osmond C., Barker D.J., Hales C.N., et al. Glucose tolerance in adults after prenatal exposure to famine. Lancet 1998;351:173—7.

20. Forrester T.E., Wilks R.J., Bennett F.I., Simeon D., Osmond C., Allen M., et at. Fetal growth and cardiovascular risk factors in Jamaican schoolchildren. BMJ 1996;312:156—60.

21. Yajnik C.S., Fall C.H., Vaidya U., Pandit A.N., Bavdekar A., Bhat D.S., et al. Fetal growth and glucose insulin metabolism in four-year-old Indian children. Diabet Med 1995;12:330—6.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"