С.Н. Мосолов
Клинико-нейрохимическая классификация современных антипсихотических препаратов

Московский НИИ психиатрии МЗ РФ

С начала формирования научной психиатрии антипсихотическая терапия занимает ключевое место в системе лечения психически больных.

Синтез и последующее изучение в начале 50-х годов хлорпромазина (аминазин) ознаменовали открытие эры психофармакологии в истории лечения психических заболеваний.

В 1958 г. наряду с другими нейролептиками (производными фенотиазина: трифлуоперазин, тиопроперазин и др.) начали применять галоперидол, один из наиболее мощных нейролептиков и родоначальник группы бутирофенонов; в 1966 г. — сульпирид, родоначальник группы бензамидов и наиболее яркий представитель нейролептиков стимулирующего (дезингибирующего) действия; в 1968 г. — клозапин, родоначальник группы атипичных нейролептиков клопидогрел, препарат практически не вызывающий экстрапирамидных побочных эффектов; и в конце 80-х — начале 90-х годов — другие атипичные нейролептики, препараты, характеризующиеся значительно более высокой переносимостью (прежде всего в неврологической сфере) и снижающие выраженность негативной симптоматики у больных шизофренией.

Высказанная гипотеза о связи между антипсихотическим и экстрапирамидным действием нейролептиков в последующем нашла блестящее подтверждение в обнаружении у них специфической дофаминблокирующей активности. Способность блокировать постсинаптические дофаминергические рецепторы с компенсаторным усилением синтеза и метаболизма дофамина, что подтверждается повышенным содержанием главного продукта распада дофамина — гомованилиновой кислоты в биологических жидкостях, является единственным общим биохимическим свойством для всех нейролептиков.

В последние годы в связи с появлением новых методов исследования, таких как связывание радиоизотопных лигандов и сканирующей позитронно -эмиссионной томографии, значительный прогресс произошел в области выяснения тонких биохимических механизмов действия нейролептиков. В частности, была определена сравнительная сила и тропность препаратов к связыванию с отдельными нейрорецепторами в различных областях и структурах мозга.

Была показана прямая зависимость выраженности антипсихотического эффекта препарата от силы его блокирующего воздействия на различные дофаминергические рецепторы. В последнее время выделяют 4 типа таких рецепторов: D₁ находятся преимущественно в зоне черного вещества и полосатого тела (так называемая нигростриальная область) и префронтальной области, D₂ — в нигростриальной, мезолимбической областях и передней доле гипофиза (секреция пролактина), D₃ (пресинаптические) — в различных структурах мозга и контролируют дофаминергическую активность по типу отрицательной обратной связи, D₄ (пресинаптические) — преимущественно в нигростриальной и мезолимбичес кой областях.

Вместе с тем в настоящее время можно считать доказанным тот факт, что именно блокада D₂-рецепторов служит причиной развития антипсихотичес кого и вторичного седативного эффектов, а также экстрапирамидных побочных явлений. Другими клиническими проявлениями блокады этого типа рецепторов служат анальгезирующее и антиэметическое действие нейролептиков (уменьшение тошноты, рвоты в результате угнетения рвотного центра), а также снижение содержания гормона роста и увеличение выработки пролактина (нейроэндокринные побочные эффекты, включая галакторею и нарушения менструального цикла). Длительная блокада нигростриальных D₂-рецепторов приводит к появлению их гиперчувствительности, ответственной за развитие поздних дискинезий и "психозов сверхчувствитель ности". Вероятные клинические проявления блокады пресинаптических D₃- и D₄-рецепторов связаны преимущественно со стимулирующим эффектом нейролептиков. За счет частичной блокады этих рецепторов в нигростриальной и мезолимбокортикальной областях активирующие и инцизивные (мощные, высокоактивные) нейролептики в небольших дозах могут стимулировать, а в высоких дозах — подавлять дофаминергическую передачу. В последние годы резко возрос интерес к функции серотонинергических систем мозга, в том числе серотониновых рецепторов. Дело в том, что в различных отделах мозга серотонинергическая система оказывает модулирующее влияние на дофаминергические структуры. В частности, в мезокортикальной области серотонин угнетает высвобождение дофамина, соответственно блокада постсинаптических серотониновых рецепторов ведет к увеличению содержания дофамина. Как известно, развитие негативной симптоматики при шизофрении связывают с гипофункцией дофаминовых нейронов в префронтальных структурах коры большого мозга.

В настоящее время известно около 15 типов центральных серотониновых рецепторов. Эксперимен тально обнаружено, что нейролептики связываются в основном с серотониновыми (5-HT) рецепторами первых трех типов. На 5-HT_1а-рецепторы эти препараты оказывают в основном стимулирующий (агонистический) эффект. Вероятные клинические последствия данного эффекта могут проявляться в усилении антипсихотической активности, уменьшении выраженности когнитивных расстройств, коррекции негативной симптоматики, антидепрессивном действии и снижении числа экстрапирамидных побочных явлений. Важное значение имеет воздействие нейролептиков на серотониновые рецепторы 2-го типа, особенно на подтипы а и с. 5-HT_2а-рецеп торы находятся преимущественно в коре мозга и их чувствительность у больных шизофренией повышена. Поэтому с блокадой 5-HT_2а-рецепторов связывают способность нейролептиков нового поколения уменьшать выраженность негативной симптоматики, улучшать когнитивные функции, регулировать сон за счет увеличения общей продолжительности медленноволновых (d-волны) стадий сна, уменьшать агрессивность и ослаблять депрессивную симптоматику и мигренеподобные (возникающие вследствие сосудисто-мозговых нарушений) головные боли. С другой стороны, при блокаде 5-HT_2а-рецепторов возможны усиление гипотензивных эффектов и нарушение эякуляции у мужчин. Считается, что воздействие нейролептиков на 5-HT_2с-рецепторы вызывает седативный (анксиолитический) эффект, усиление аппетита (сопровождающееся увеличением массы тела) и уменьшение выработки пролактина. 5-HT₃-рецепторы находятся преимущественно в лимбической области и при их блокаде прежде всего развивается антиэметический эффект, а также усиливается антипсихотическое и анксиолитическое действие.

Возникновение паркинсоноподобной симптоматики зависит также от блокирующей силы препарата на мускариновые холинергические рецепторы. Холинолитическое и дофаминблокирующее действия в известной мере находятся в реципрокных отношениях. Известно, например, что в нигростриаль ной области D₂-рецепторы сдерживают высвобождение ацетилхолина. При блокаде более 75% D₂-рецепторов в нигростриальной области баланс нарушается в пользу холинергической системы. Именно этим обусловлено корригирующее влияние на нейролептические экстрапирамидные побочные эффекты холинолитических препаратов (корректоров). Тиоридазин (меллерил, сонапакс), хлорпротиксен (труксал), клозапин (лепонекс) и оланзапин (зипрекса) обладают высокой тропностью к мускариновым рецепторам и практически не вызывают экстрапирамидных побочных эффектов, так как блокируют одновременно холин- и дофаминергические рецепторы. Галоперидол и производные фенотиазина пиперазинового ряда оказывают выраженное воздействие на дофаминовые рецепторы, но очень слабо влияют на холиновые. Этим обусловлена их способность вызывать выраженные экстрапирамидные побочные явления, которые уменьшаются при применении очень высоких доз, когда холинолитическое влияние становится ощутимым. Помимо уменьшения дофаминблокирующего действия на D₂-рецепторы нигростриальной области и нивелирования экстрапирамидных побочных эффектов, сильное холинергическое влияние может обусловливать ухудшение когнитивных функций, в том числе мнестические расстройства, а также периферические побочные эффекты (сухость слизистых оболочек, нарушение аккомодации зрения, запоры, задержка мочи, спутанность сознания и т.д.).

Достаточно сильное блокирующее воздействие нейролептики оказывают на гистаминовые рецепторы 1-го типа, с чем связывают прежде всего выраженность седативного эффекта, а также увеличение массы тела вследствие усиления аппетита. Антиаллергическое и противозудное действие нейролепти ков также связывают с их антигистаминными свойствами.

Помимо дофаминблокирующего, антисеротонинергического, холинолитического и антигистаминного эффектов большинство нейролептиков обладают адренолитическими свойствами, т.е. блокируют как центральные, так и периферические a₁-адренорецепторы. Такие адреноблокаторы, как хлорпромазин и хлорпротиксен, оказывают выраженный седативный эффект. Кроме того, блокирующее действие этих препаратов служит причиной гипотензивных и других нейровегетативных побочных эффектов (тахикардия, головокружения и т.д.), а также усиления гипотензивного эффекта адреноблокаторов празозина (пратисол, минипресс) и теразозина (гитрин).

В экспериментальных условиях была определена сила связывания (аффинитет) отдельных нейролептиков с различными видами нейрорецепторов (см. таблицу). По нейрохимическому профилю действия все представленные нейролептики можно условно разделить на 5 групп.

Первую группу составляют селективные (избирательные) блокаторы D₂- и D₄-рецепторов (сульпирид, амисульпирид, галоперидол, пимозид). Эти препараты относятся в основном к группе производных бензамида и бутирофенона. В небольших дозах преимущественно за счет блокады пресинаптичес ких D₄-рецепторов они активируют дофаминергиче скую передачу нервных импульсов и оказывают стимулирующее (дезингибирующее) действие, в больших дозах — блокируют D₂-рецепторы во всех областях мозга, что клинически проявляется ярко выраженными антипсихотическим эффектом, а также экстрапирамидными и эндокринными (вследствие пролактинемии) побочными явлениями.

Ко второй группе относятся высокоактивные блокаторы D₂-рецепторов, а также препараты, слабо или умеренно блокирующие 5-HT_2а- и a₁-рецепторы (флупентиксол, флуфеназин, зуклопентиксол, перфеназин и др.), т.е. в основном пиперазиновые производные фенотиазина или близкие к ним по стереохимической структуре тиоксантены. Как и препараты первой группы, эти нейролептики оказывают прежде всего ярко выраженное антипсихотическое (инцизивное) действие, а также вызывают экстрапирамидные побочные эффекты и пролактинемию. В малых дозах препараты этой группы оказывают умеренно активирующее (психостимулирующее) действие.

Третью группу составляют поливалентные седативные нейролептики, недифференцированно блокирующие большинство нейрорецепторов. Эти препараты оказывают отчетливо выраженное блокирующее действие на дофаминовые рецепторы, а также дают сильный адренолитический и холинолитический эффекты. К данной группе относят большинст во седативных нейролептиков, прежде всего алифатические и пиперидиновые производные фенотиазина, а также близкие к ним по стереохимической структуре тиоксантены (хлорпромазин, левомепро мазин, хлорпротиксен, тиоридазин и др.). В спектре психотропной активности этих препаратов преобладают прежде всего ярко выраженный первичный седативный эффект, развивающийся независимо от применяемой дозы, и умеренный антипсихотичес кий эффект. Кроме того, препараты данной группы из-за резко выраженного холинолитического действия вызывают слабые или умеренно выраженные экстрапирамидные реакции и нейроэндокринные побочные эффекты, но нередко приводят к развитию ортостатической гипотонии и других вегетатив ных реакций вследствие выраженной блокады a₁-адренорецепторов.

К четвертой группе препаратов относятся нейролептики, сбалансированно, т.е. в одинаковой степени, блокирующие D₂- и 5-HT_2а-рецепторы (последние в несколько большей степени) и в умеренной степени — a₁-адренорецепторы. К данной группе относят представителей нового поколения атипичных нейролептиков (рисперидон, зипразидон и сертиндол), имеющих различную химическую структуру. Нейрохимический механизм действия этих препаратов определяет их избирательное влияние прежде всего на мезолимбические и мезокортикальные области мозга. Поэтому наряду с отчетливым антипсихотическим эффектом, отсутствием или слабой выраженностью экстрапирамидных побочных явлений (при применении терапевтических доз) слабой или умеренной пролактинемией и умеренными адренолитическими свойствами (гипотензивные реакции), эта группа нейролептиков путем опосредованной стимуляции дофаминергической передачи в коре мозга способна корригировать негативную симптоматику.

И наконец, пятую группу составляют поливалентные атипичные нейролептики трициклической дибензодиазепиновой или близкой к ней структуры (клозапин, оланзапин, зотепин и кветиапин). Так же, как и препараты третьей группы, они недифферен цированно блокируют большинство нейрорецепто ров. Однако 5-HT_2а-рецепторы блокируются сильнее, чем D₂- и D₄- рецепторы, особенно расположенные в нигростриальной области. Это определяет фактическое отсутствие или слабое экстрапирамидное действие и отсутствие связанных с усилением выработки пролактина нейроэндокринных побочных явлений при отчетливом антипсихотическом эффекте и способности уменьшать выраженность негативной симптоматики. Кроме того, все препараты этой группы обладают выраженными адренолитическими и антигистаминными свойствами, что определяет наличие у них седативного и гипотензивного эффектов. Клозапин и оланзапин оказывают достаточно выраженное блокирующее влияние также на мускариновые рецепторы и приводят к развитию холинолитических побочных эффектов.

Таким образом, современный уровень знаний о нейрохимических механизмах действия нейролептиков позволяет предложить новую, более патогенетически обоснованную фармакодинамическую классификацию этой группы психотропных средств. Применение этой классификации дает возможность в значительной степени прогнозировать спектр психотропной активности, переносимость и вероятные лекарственные взаимодействия того или иного препарата. Другими словами, особенности нейрохими ческой активности препарата в значительной мере определяют особенности его клинической активности, которыми нужно руководствоваться при выборе того или иного антипсихотического препарата для конкретного больного.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"