С.Дж. Льюис, Л.А. Мойе, Ф.М. Сэкс, Д.Е. Джонстоун, Дж. Тиммис, Дж. Митчелл, М. Лимейчер, Ш. Келл, С.П. Глэссер, Дж. Грант, Б.Р. Дэвис, М.А. Пфеффер, Ю. Браунвальд
Влияние правастатина на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений у пожилых больных с инфарктом миокарда в анамнезе и средним уровнем холестерина в крови: результаты испытания CARE (Cholesterol and Recurrent Events)

Актуальность проблемы

Инфаркт миокарда (ИМ) чаще всего развивается у лиц в возрасте 65 лет и старше со средним для данного возраста уровнем холестерина (ХС), но данных о том, уменьшает ли снижение уровня ХС у таких больных частоту развития сердечно-сосудистых осложнений, недостаточно.

Цель

Определить, снижает ли применение правастатина частоту развития сердечно-сосудистых осложнений у пожилых больных с ИМ в анамнезе и средним уровнем ХС в крови.

Структура исследования

Рандомизированное контролируемое испытание с анализом данных в подгруппах.

Клиническая база

80 больниц в США и Канаде.

Больные

1283 больных в возрасте 65—75 лет с ИМ в анамнезе, уровнем общего ХС в крови <6,2 ммоль/л (<240 мг%) и уровнем ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) от 3,0 до 4,5 ммоль/л (от 115 до 174 мг%).

Лечение

Больным рандомизированно назначали либо правастатин (по 40 мг/сут), либо плацебо.

Критерии оценки

Частота развития тяжелых осложнений ишемической болезни сердца — ИБС (смерть от ИБС, несмертельный ИМ, необходимость в проведении коронарной ангиопластики — КАП — или коронарного шунтирования — КШ) и инсульта.

Основные результаты

Тяжелые осложнения ИБС наблюдались у 28,1% больных из группы плацебо и у 19,7% — из группы правастатина (снижение абсолютного риска — САР, составило 9,0% при 95% доверительном интервале — ДИ — от 4 до 13%; снижение относительного риска — СОР — равно 32%; p<0,001). Частота случаев смерти от ИБС в группе плацебо составила 10,3% а в группе правастатина — 5,8% (САР=4,6% при ДИ от 1,9 до 6,5%; СОР=45%; р=0,004). Частота развития инсульта в группе плацебо была 7,3%, а в группе правастатина — 4,5% (САР=2,9% при ДИ от 0,3 до 4,5%; СОР=40%; р=0,03). Число больных, которых необходимо лечить (ЧБНЛ) в течение 5 лет для предотвращения развития одного тяжелого осложнения ИБС, составило 11 при ДИ от 8 до 24, а для предотвращения одного случая смерти от ИБС — 22 при ДИ от 15 до 53. Лечение правастатином позволяет предотвратить 225 случаев госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний на каждую 1000 пожилых больных, в то время как в группе более молодых этот показатель составляет 121 на 1000.

Выводы

Применение правастатина у пожилых больных с инфарктом миокарда в анамнезе и средним уровнем холестерина в крови снижает риск развития тяжелых осложнений ишемической болезни сердца и инсульта. По сравнению с более молодыми больными у пожилых вмешательство приводит к большему снижению абсолютного риска, так как исходный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у них выше.

Три четверти случаев смерти от ИМ наблюдаются среди больных старше 65 лет, поэтому сердечно-сосудистые заболевания остаются ведущей причиной смерти среди пожилых [1, 2]. Несмотря на высокий риск смерти от этих заболеваний, у пожилых меньше вероятность получить вмешательства, предотвра щающие развитие сердечно-сосудистых заболеваний [3—15], их реже включают в клинические испытания, в которых изучаются новые методы лечения [3]. Имеется много данных о связи между уровнем ХС в крови и развитием ИБС, а также о преимуществах гипохолестеринемической терапии у молодых лиц, однако роль ХС в развитии ИБС у пожилых менее ясна. Так как у пожилых лиц повышенный уровень ХС в крови не позволяет достоверно судить о степени риска развития осложнений ИБС [16—23], вопрос о необходимости проведения скрининговых обследований для выявления гиперхолестеринемии и терапии, направленной на снижение уровня ХС в крови в этой возрастной подгруппе вызывает много споров [22—31]. В недавнем когортном исследовании больных, средний возраст которых составлял 80 лет, было показано, что низкая прогностическая ценность уровня ХС в крови связана с сопутствующими заболеваниями или общим ослаблением организма, вызывающими его снижение. После внесения поправок на низкий уровень железа и альбумина в крови и исключения больных, у которых осложнения ИБС развились в течение первого года наблюдения, связь между уровнем ХС в крови и риском смерти от ИБС оказалась статистически значимой (до введения указанных поправок такая связь отсутствовала) [32].

Адрес для корреспонденции: Sandra J. Lewis, MD, Legacy Health System, Portland Cardiovascular Institute, 2222 NW Lovejoy Street, Portland, OR 97210, USA.

Почти во все клинические испытания, посвященные гипохолестеринемической терапии, не включали лиц в возрасте 65 лет и старше. Поэтому в рекомендациях Национальной образовательной комиссии по контролю за уровнем холестерина [33], касающихся гипохолестеринемической терапии у пожилых, экстраполированы данные об эффективности такого лечения лиц более молодого возраста и отмечена возможность значительного САР с учетом высокой частоты сердечно-сосудистых осложнений в пожилом возрасте. Позднее было обнаружено, что применение симвастатина в подгруппе больных с ИБС и гиперхолестеринемией, возраст которых на момент включения в испытание составлял 65—75 лет, снижает частоту тяжелых осложнений ИБС [34]. Однако данных об эффективности гипохолестеринемической терапии у пожилых больных с ИМ в анамнезе и средним уровнем ХС недостаточно; у большинства больных, перенесших ИМ, уровень ХС не повышен [35—37].

В испытании CARE (Cholesterol and Recurrent Events) [38] изучалась возможность предотвращения развития осложнений ИБС у больных с ИМ в анамнезе и средним уровнем ХС в крови с помощью терапии правастатином. В ходе этого испытания было показано, что в указанной группе больных применение правастатина снижает риск смерти от ИБС или развития повторного несмертельного ИМ на 24% (р=0,003), риск развития смертельного и несмертель ного ИМ — на 25% (р=0,006), риск развития инсульта — на 31% (р=0,03), частоту проведения КШ и КАП — на 27% (р<0,001) [38]. У больных, возраст которых превышал 59 лет (медиана возраста), наблюдалось снижение частоты несмертельного ИМ и смерти от ИБС, а также частоты проведения КШ или КАП. На момент включения в испытание CARE возраст 1283 (31%) из 4159 участников составлял от 65 до 75 лет. В США эти больные имеют право на медицинское обслуживание по государственной программе Medicare. Мы приводим данные о влиянии терапии правастатином в этой подгруппе больных на частоту отдельных сердечно-сосудистых осложнений (ИМ, инсульт, необходимость в проведении КШ и КАП), а также на частоту госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний.

Структура исследования и больные

Структура и результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого испытания CARE подробно описаны в других публикациях [38, 39]. Запланированная продолжительность наблюдения составила 5 лет. В испытание включали больных из 80 клинических центров в США и Канаде. Для обследования участвующих в испытании людей исследователи получали одобрение местного этического комитета. Критериями включения были ИМ, перенесенный за 3—20 мес до рандомизации; возраст от 21 года до 75 лет; уровень общего ХС в крови ниже 6,2 ммоль/л (240 мг%); уровень ХС ЛПНП от 3,0 до 4,5 ммоль/л (115—174 мг%); уровень триглицеридов натощак ниже 4,0 ммоль/л (350 мг%). Диагноз ИМ подтверждали в центральной лаборатории путем оценки данных о динамике уровня креатинкиназы в крови, результатов ЭКГ и клинической картины [38, 39]. Для определения индекса ИМ по крайней мере через 2 мес после выписки из стационара определяли липидный профиль сыворотки. Дополнительными критериями включения для женщин были наступление менопаузы или хирургическая стерилизация. Всем участникам рекомендовали придерживаться I ступени гипохолестеринемической диеты, разработанной в рамках Национальной образовательной программы по контролю за уровнем холестерина [33].

После первоначального обследования и завершения процедуры отбора больные были рандомизированно разделены на 2 группы — группу правастатина (доза препарата — 40 мг/сут) и группу плацебо. Больного, специально посетившего клинический центр для рандомизации, распределяли в ту или иную группу, связываясь по телефону с Координацион ным центром. В каждом клиническом центре рандомизация проводилась отдельно, при этом за единицу рандомизации принимался один больной. Порядок отнесения участников к той или иной группе определялся с помощью последовательности случайных чисел, генерируемой компьютером. Код включения в группу лечения хранился только в Координационном центре. Основные клинические исходы, оцениваемые в испытании, — смерть от ИБС и подтвержденный несмертельный ИМ. При первичном анализе в подгруппах в качестве исхода рассматривали тяжелые осложнения ИБС (смерть от ИБС, несмертельный ИМ, необходимость в проведении КАП или КШ).

Статистический анализ

Анализ проводили исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение. Статистически значимыми считали величины р менее 0,05 (при применении двустороннего теста). Сравнение исходных характеристик у больных разного возраста проводили с помощью стандартно го критерия z для непрерывных данных и критерия хи-квадрат — для дихотомических данных [40]. При проверке гипотез и оценке снижения риска (вместе с ДИ) использовали модель пропорцио нального риска (модель Кокса). Для групп правастатина и плацебо был проведен анализ Каплана—Мейера [41]. СОР рассчитывалось по формуле 1 - относительный риск. Расчет ДИ для СОР проводили путем деления верхней и нижней границы 95% ДИ для САР на частоту неблагоприятных исходов в группе плацебо. Величины, обратные этим границам, представляют собой ДИ для ЧБНЛ. Чтобы определить, влияет ли величина исходного риска развития осложнений ИБС на оценку САР и СОР, обусловленных лечением, был проведен дополнительный многофакторный анализ. При этом учитывались следующие факторы: возраст, пол, исходный липидный профиль сыворотки, курение, наличие сахарного диабета, артериальной гипертонии и величина фракции выброса левого желудочка. Для оценки влияния места проведения испытания (определенного клинического центра) на конечный результат использовалась модель Кокса: были введены 79 параметров, характеризующих 80 участвующих в испытании больниц. Расчеты проводились с помощью компьютерной программы SAS версии 6.12 (SAS Institute, Cary, North Carolina, USA).

Источник финансирования

Испытание CARE было предложено и финансировалось компанией Bristol-Myers Squibb. Данные накапливались и анализировались в Координацион ном центре факультета общественного здоровья Техасского университета, где они хранятся в настоящее время. Компания Bristol-Myers Squibb — член исполнительного комитета испытания — имеет право просматривать материалы исследования и делать замечания перед представлением материалов к публикации. Авторы статьи могут рассмотреть эти замечания, но по договору все права на публикацию этих материалов принадлежат исследователям. Финансирование должно осуществляться до завершения испытания. Согласно федеральным законам, финансирующая организация хранит данные о побочных эффектах вмешательства и другие материалы испытания.

Таблица 1. Сравнительные исходные характеристики больных, включенных в группы правастатина и плацебо, с учетом их возраста

Примечание. * — р<0,01 при сравнении больных разного возраста (в этом случае данные о больных в группах правастатина и плацебо объединялись); ** — р<0,05 при сравнении больных разного возраста (в этом случае данные о больных в группах правастатина и плацебо также объединялись); *** — в этой строке приведены истинные значения фракции выброса. КШ — коронарное шунтирование, КАП — коронарная ангиопластика, ХС — холестерин, ЛПНП — липопротеины низкой плотности, ЛПВП — липопротеины высокой плотности.

Отбор больных перед рандомизацией

Из 11 207 амбулаторных и стационарных больных, выявленных по медицинской документации, 3244 (29%) были в возрасте 65 лет и старше (далее именуемые "пожилые больные"). Из них критериям включения соответствовали 1139 (35%). Еще 144 больных достигли возраста 65 лет в период между первоначальным обследованием и проведением рандомизации. Таким образом, в испытании CARE участвовали 1283 пожилых больных. Среди больных моложе 65 лет (далее именуемых "молодые больные") критериям включения соответствовала примерно такая же доля больных — 39% (n=3020). Пожилых больных реже, чем молодых, исключали из испытания по причине повышенного уровня общего ХС, ХС ЛПНП и триглицеридов (8 и 12% соответственно). С другой стороны, пожилых чаще, чем молодых, исключали в связи с несоответствием критериям ИМ (61 и 53% соответственно); р<0,05 для всех сравнений.

Исходные характеристики больных

Медиана продолжительности наблюдения составила 5 лет (25-й и 75-й процентили — 4,4 и 5,4 года соответственно). Средний возраст пожилых участников на момент рандомизации составил 69 лет (25-й и 75-й процентили — 66 лет и 73 года соответствен но), а в конце испытания — 74 года. Исходные факторы риска развития осложнений ИБС у больных разного возраста существенно различались (табл. 1). Среди больных 65 лет и старше женщин было больше (18%), чем среди более молодых больных (12%). Кроме того, у пожилых больных чаще наблюдались артериальная гипертония (48% по сравнению с 40%) и сахарный диабет (19% по сравнению с 12%). У больных 65 лет и старше чаще отмечался второй ИМ в анамнезе (21% по сравнению с 15%), но реже — ИБС в семейном анамнезе (33% по сравнению с 44%); среди них реже встречались когда-либо курившие, но бросившие курить (70% по сравнению с 81%), а также курившие на момент проведения испытания (12% по сравнению с 24%). Для всех сравнений p<0,05.

В период между включением в испытание CARE (в соответствии с критериями ИМ) и проведением рандомизации пожилым больным реже назначали тромболитическую терапию (36% по сравнению с 45%), ангиографию (75% по сравнению с 80%); реже проводили КАП (29% по сравнению с 35%), но чаще — КШ (31% по сравнению с 25%). У пожилых больных в анамнезе чаще отмечалось наличие застойной сердечной недостаточности (11% по сравнению с 5%) и стенокардии (23% по сравнению с 20%). Для всех сравнений p<0,05.

Рис. 2. Сравнительное влияние правастатина и плацебо на частоту развития осложнений ишемической болезни сердца (ИБС) у больных моложе 65 лет и в возрасте от 65 до 75 лет (кривые Каплана—Мейера).

К осложнениям ИБС отнесены смерть от ИБС, несмертельный инфаркт миокарда, необходимость в проведении коронарного шунтирования и коронарной ангиопластики. Снижение относительного риска, обусловленное приемом правастатина, приведено над значениями р; оба показателя рассчитаны при использовании модели пропорционального риска (модель Кокса).

Значительно различалось и лечение, получаемое больными разного возраста в момент рандомизации. Больные моложе 65 лет чаще получали b-блокаторы (41% по сравнению с 37%), а пожилые больные — антагонисты кальция (42% по сравнению с 38%), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (16% по сравнению с 14%), сердечные гликозиды (13% по сравнению с 6%) и диуретики (19% по сравнению с 9%). Для всех сравнений p<0,05.

Влияние правастатина на уровень липидов в крови

У пожилых больных и у больных моложе 65 лет исходные уровни общего ХС, ХС ЛПВП и ХС ЛПНП были одинаковыми, но у первых отмечался более низкий уровень триглицеридов (см. табл. 1). В любом возрасте прием правастатина (по сравнению с плацебо) примерно одинаково повлиял на липидный профиль крови. Уровень общего ХС у пожилых больных снизился на 20%, а у молодых — на 19%, уровень ХС ЛПНП — на 29 и 27% соответственно, уровень триглицеридов — на 12 и 14% соответственно; уровень ХС ЛПВП у пожилых возрос на 4%, а у молодых — на 5%. Для всех сравнений с плацебо p<0,05. У пожилых больных уровень ХС ЛПНП быстро снизился после начала лечения и оставался пониженным в течение всего 5-летнего периода наблюдения (рис. 1).

Влияние правастатина на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений

В группе плацебо частота тяжелых осложнений ИБС составила 28,1%, а в группе правастатина — 19,7% (САР=9,0% при 95% ДИ от 4 до 13%; СОР=32% при ДИ от 15 до 46%) (табл. 2). Смерть от ИБС была зарегистрирована у 10,3% больных, получавших плацебо, и у 5,8% больных, получавших правастатин (САР=4,6% при ДИ от 1,9 до 6,5%; СОР 45% при ДИ от 18 до 63%). Частота развития инсульта в группе плацебо составила 7,3%, а в группе правастатина — 4,5% (САР=2,9% при ДИ от 0,3 до 4,5%; СОР=40% при ДИ от 4 до 62%). В любом возрасте эффект правастатина (снижение частоты развития сердечно-со судистых осложнений) начал проявляться приблизительно в одинаковое время — через 2 года после начала испытания (рис. 2).

Рис. 3. Сравнительное влияние правастатина и плацебо на частоту развития осложнений ишемической болезни сердца (ИБС) у мужчин и у женщин в возрасте 65 лет и старше (кривые Каплана—Мейера).

К осложнениям ИБС отнесены смерть от ИБС, несмертельный инфаркт миокарда, необходимость в проведении коронарного шунтирования и коронарной ангиопластики. Снижение относительного риска, обусловленное приемом правастатина, приведено над значениями р; оба показателя рассчитаны при использовании модели пропорционального риска (модели Кокса).

У пожилых больных снижение частоты тяжелых осложнений ИБС практически не зависело от пола (рис. 3). Среди более молодых больных у получавших правастатин частота осложнений ИБС тоже оказалась ниже по сравнению с теми, кто получал плацебо (табл. 3). ЧБНЛ для предотвращения развития одного тяжелого осложнения ИБС в течение 5 лет у пожилых и молодых больных составило 11 и 20 соответственно. Для смерти от ИБС или несмертельного ИМ соответствующие значения ЧБНЛ составили 15 и 67, а для инсульта — 34 и 250 соответственно. С учетом всех сердечно-сосудистых осложнений, которые привели к госпитализации, в том числе тех, что произошли у одного и того же больного, лечение позволяет предотвратить 225 осложнений на каждую 1000 леченых пожилых больных и 121 осложнение на каждую 1000 леченых молодых больных (табл. 4). Таким образом, ЧБНЛ для предотвращения одного случая госпитализации по поводу сердечно-со судистых осложнений в течение 5 лет составляет 4 среди пожилых и 8 среди молодых больных. Хотя у молодых больных относительный риск развития тяжелых осложнений ИБС снижался в меньшей степени, чем у пожилых, ни одно из выявленных различий не было статистически значимым. Различия для основных клинических исходов — смерти от ИБС и развития повторного несмертельного ИМ — имели пограничную статистическую значимость. При оценке зависимости между возрастом и включением в группу правастатина p=0,06. Эти данные свидетельству ют о том, что лечение правастатином одинаково эффективно как у пожилых, так и у молодых больных. У больных любого возраста снижение риска, связанное с приемом правастатина, не зависело от величины исходного риска и клинического центра, в котором проводилось испытание.

Обсуждение

В плацебо-контролируемом испытании CARE была проведена оценка эффективности приема правастатина у 1283 больных в возрасте 65 лет и старше (средний возраст на момент рандомизации 69 лет, после завершения испытания — 74 года) с ИМ в анамнезе и средним уровнем ХС в крови, получавших общепринятое в Северной Америке медикамен тозное лечение после перенесенного ИМ. Через 5 лет после начала терапии правастатином частота тяжелых осложнений ИБС снизилась с 28,1 до 19,7%, частота смерти от ИБС — с 10,3 до 5,8%, а потребность в реваскуляризации миокарда — с 16,2 до 11,4%. Был получен результат, уникальный для испытаний, в которых оценивалась эффективность гипохолесте ринемической терапии: у пожилых больных из группы правастатина частота развития инсульта снизилась с 7,3 до 4,5%. Снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений статистически значимо и важно с клинической точки зрения. ЧБНЛ для предотвра щения развития одного осложнения у пожилых больных было относительно небольшим: 11 — для тяжелого осложнения ИБС, 15 — для смерти от ИБС или несмертельного ИМ и 34 — для инсульта. Для предупреждения одного осложнения ИБС в пожилом возрасте необходимо лечить только 4 больных. У больных в возрасте от 65 до 75 лет риск развития сердечно-сосудистых осложнений выше, а ЧБНЛ меньше, чем у более молодых больных. Приведенные данные получены за 5-летний период лечения. Однако прием гипохолестеринемических препаратов рекомендуется продолжать в течение неопределенно длительного времени, поэтому доля больных, у которых будут предотвращены сердечно-сосудистые осложнения, вероятно, будет увеличиваться.

Больных в возрасте 65 лет и старше не включали почти во все испытания, посвященные оценке эффективности гипохолестеринемической терапии. В исследовании Stockholm Ischaemic Heart Disease Secondary Prevention Study [42] были выделены подгруппы больных в возрасте до 60 лет (n=425) и от 60 до 70 лет (n=130), которым рандомизированно назначали прием клофибрата в сочетании с никотиновой кислотой или плацебо в течение 5 лет. Среди больных в возрасте от 60 до 70 лет, получавших гипохолестеринемические препараты, снижение общей смертности и смертности от ИБС составило 28 и 36% соответственно; этот результат был практически таким же, как у более молодых больных [42]. В испытание Los Angeles Wadsworth Veterans Administration Hospital trial [43], посвященное изучению эффективности диеты с высоким содержанием полиненасыщенных жиров, было включено 846 больных в возрасте от 50 до 90 лет (средний возраст 65 лет). При соблюдении диеты благоприятный эффект отмечен у всех участников, однако статистически значимым он был только у более молодых больных, хотя у них частота развития сердечно-сосудистых осложнений в целом была относительно низкой. Небольшой объем и недостаточная убедительность данных, полученных в ходе этих рандомизированных клинических испытаний, а также невозможность оценки риска развития ИБС у пожилых лиц с помощью определения уровня ХС в крови [16—23] не позволяют сделать однозначный вывод о целесообразности проведения скрининговых обследований по определению уровня ХС и назначения гипохолестеринемической терапии в этой возрастной группе [22—31].

Однако было высказано предположение о том, что низкая прогностическая ценность определения уровня ХС в крови у пожилых лиц может быть связана с наличием различных сопутствующих заболеваний или общим ослаблением организма, которые способствуют снижению уровня ХС и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Подобная зависимость конечного результата от многочисленных дополнительных факторов была продемонстрирована авторами, попытавшимися установить диагностическую значимость определения уровня железа и альбумина в крови в качестве критериев оценки тяжести общего состояния. И действительно, когда уровень ХС в крови был включен в многофакторный анализ, оказалось, что этот показатель можно считать статистически значимым прогностическим критерием смерти от сердечно-сосудистых заболеваний [32].

С патофизиологической точки зрения трудно объяснить, почему у пожилых больных прогрессирование ИБС и развитие острого тромбоза коронарных артерий в меньшей степени зависят от уровня атерогенных липопротеинов. Поэтому в рекомендациях Национальной образовательной комиссии по контролю за уровнем холестерина [33] все данные об эффективности гипохолестеринемической терапии у молодых больных экстраполированы и на пожилых больных. Необходимость проведения гипохолестеринемической терапии в пожилом возрасте была подтверждена с данных, полученных в ходе двух клинических испытаний статинов, после их анализа в подгруппах. Применение симвастатина у больных с гиперхолестеринемией (средний уровень общего ХС 260 мг%) и ИБС значительно снизило частоту рецидивирования основных проявлений ИБС у 1021 больного в возрасте от 65 до 70 лет на момент включения в исследование [34]. Испытание CARE показало, что лечение правастатином эффективно у пожилых больных с ИМ в анамнезе и средним уровнем ХС в крови. Полученные данные важны для вторичной профилактики ИБС, так как у большинства больных, перенесших ИМ, уровень ХС не повышен [35—37].

Пока остаются нерешенными вопросы, связанные с первичной профилактикой ИБС у пожилых и выявлением верхней возрастной границы эффективности гипохолестеринемической терапии (если таковой существует). Рецидивы основных проявлений ИБС скорее всего развиваются в результате тех же патологических процессов, что и первый эпизод нарушения коронарного кровообращения. В испытаниях, посвященных первичной и вторичной профилактике ИБС с помощью гипохолесте ринемической терапии, было показано, что относительный риск развития осложнений ИБС при этом снижается примерно в одинаковой степени [34, 38, 44—46]. С возрастом сердечно-сосудистые заболевания становятся ведущей причиной повышения уровня заболеваемости и смертности; поэтому коррекция липидного состава крови может оказаться полезной для общей популяции пожилых лиц. Кроме того, нет данных о том, что в пожилом возрасте гипохолестеринемическая терапия в меньшей степени снижает относительный риск ИБС, зато имеются доказательства повышения абсолютной пользы такого лечения у пожилых; поэтому вполне обосновано предположение об эффективности гипохолестеринемической терапии у лиц старше 75 лет. В настоящее время обе эти гипотезы проверяются в двух крупномасштабных испытаниях правастатина [47, 48].

Результаты испытания CARE свидетельствуют, что прием правастатина может способствовать предупреждению инсульта у пожилых лиц. Эпидемиологические исследования не выявили в этой возрастной подгруппе связи между уровнем ХС в крови и частотой развития сосудисто-мозговых расстройств [49]. С возрастом частота развития инсульта возрастает, поэтому его профилактика приобретает все более важное значение. Данные испытания CARE позволяют предположить, что у пожилых лиц гипохолестеринемическая терапия может предотвратить в 3—4 раза больше случаев сосудисто-мозговых расстройств, чем у более молодых. Эти результаты должны послужить основой для новых исследований, посвященных профилактике инсульта с помощью гипохолестеринемической терапии у пожилых лиц без симптомов атеросклеротического поражения сосудов.

Результаты проведенного нами анализа имеют ряд ограничений. Число пожилых больных в испытании CARE больше чем в других аналогичных исследованиях, но явно недостаточно для того, чтобы выявить преимущества терапии в отношении всех изучаемых клинических исходов. Число пожилых женщин тоже слишком мало и не позволяет провести отдельный анализ эффективности их лечения. Это справедливо и для других подгрупп, например пожилых больных с сахарным диабетом (хотя у всех таких больных наблюдалось статистически значимое снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений) [38]. Поскольку рандомизация не проводилась отдельно среди пожилых и молодых больных, между группами правастатина и плацебо могли возникнуть различия в исходных факторах риска. Вероятно, эти различия не имеют большого значения, поскольку исходные характеристики пожилых больных в группах правастатина и плацебо одинаковы, а поправка на исходные факторы риска не повлияла на снижение риска. Анализ проводился исходя из допущения, что все больные получали назначенное лечение (т.е. включались все больные, рандомизированно разделенные на 2 группы, независимо от соблюдения схемы лечения). Однако это допущение практически не влияет на конечный результат, так как частота строгого соблюдения врачебных рекомендаций в группе правастатина в конце испытания составляла 92% (самый высокий показатель по сравнению с другими аналогичными испытаниями), а в группе плацебо — 86%. Возможно, если бы этот показатель достиг 100%, снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений было бы более выраженным. И наконец, продолжительность испытания составила 5 лет. Следует ожидать, что если бы лечение было более длительным [3], благоприятный эффект наблюдался бы у большего числа больных.

В заключение следует отметить, что результаты испытания CARE подтверждают целесообразность назначения правастатина пожилым больным с подтвержденной ИБС (т.е. целесообразность проведения у них вторичной профилактики ИБС) даже при среднем уровне ХС в крови. Исходный средний уровень ХС ЛПНП в указанной группе больных составил 3,57 ммоль/л (138 мг%); такой уровень соответству ет среднему значению этого показателя для пожилых лиц и отмечается у большинства больных с ИМ [35—37]. Полученные данные согласуются с рекомендациями Национальной образовательной комиссии по контролю за уровнем холестерина, в соответст вии с которыми при уровне ХС ЛПНП, равном 3,6 ммоль/л (130 мг%) и выше, пожилые и молодые больные с клиническими признаками ИБС должны получать одинаковое лечение [33]. Выявленное в испытании CARE влияние терапии правастатином на риск смерти от ИБС, развития инсульта и повторного ИМ, а также на частоту проведения реваскуляризации миокарда имеет большое значение для сохранения здоровья пожилых больных с поражениями сердца. Ввиду высокой частоты рецидивирования основных проявлений ИБС в этой возрастной подгруппе применение правастатина принесет пользу большему числу пожилых больных по сравнению с более молодыми. Поэтому следует ожидать, что терапия правастатином у пожилых окажется целесообразной с экономической точки зрения.

Литература

1. National Center for Health Statistics: advance report of final mortality statistics, 1982. Monthly Vital Statistics Report. No. 9. supp. DHHS pub. no. (PHS) 85-1120. Washington, DC: U.S. Public Health Service; 20 December 1984.

2. Graves E.J. Detailed diagnoses and procedures, National Hospital Discharge Survey, 1989. Vital Health Stat 1991;1—236.

3. Gurwitz J.H., Col N.F., Avorn J. The exclusion of the elderly and women from clinical trials in acute myocardial infarction. JAMA 1992;268:1417—22.

4. Krumholz H.M., Radford M.J., Ellerbeck E.F., Hennen J., Meehan T.P., Petrillo M., et al. Aspirin for secondary prevention after acute myocardial infarction in the elderly: prescribed use and outcomes. Ann Intern Med 1996;124:292—8.

5. Ellerbeck E.F., Jencks S.F., Radford M.J., Kresowik T.F., Craig A.S., Gold J.A., et al. Quality of care for Medicare patients with acute myocardial infarction. A four-year pilot study from the Cooperative Cardiovascular Project. JAMA 1995;273:1509—14.

6. Soumerai S.B., McLaughlin T.J., Spiegelman D., Hertzmark E., Thibault G., Goldman L. Adverse outcomes of underuse of b-blockers in elderly survivors of acute myocardial infarction. JAMA 1997;277:115—21.

7. Paul S.D., O'Gara P.T., Mahjoub Z.A., DiSalvo T.G., O'Donnell C.J., Newell J.B., et al. Geriatric patients with acute myocardial infarction: cardiac risk factor profiles, presentation, thrombolysis, coronary interventions, and prognosis. Am Heart J 1996;131:710—5.

8. Devlin W., Cragg D., Jacks M., Friedman H., O'Neill W., Grines C. Comparison of outcome in patients with acute myocardial infarction aged >75 years with that in younger patients. Am J Cardiol 1995;75:573—6.

9. Gurwitz J.H., Gore J.M., Goldberg R.J., Rubison M., Chandra N., Rogers W.J. Recent age-related trends in the use of thrombolytic therapy in patients who have had acute myocardial infarction. National Registry of Myocardial Infarction. Ann Intern Med 1996;124:283—91.

10. McLaughlin T.J., Soumerai S.B., Willison D.J., Gurwitz J.H., Borbas C., Guadagnoli E., et al. Adherence to national guidelines for drug treatment of suspected acute myocardial infarction: evidence for undertreatment in women and the elderly. Arch Intern Med 1996;156:799—805.

11. Rogers W.J., Bowlby L.J., Chandra N.C., French W.J., Gore J.M., Lambrew C.T., et al. Treatment of myocardial infarction in the United States (1990 to 1993). Observations from the National Registry of Myocardial Infarction. Circulation 1994;90:2103—14.

12. Krumholz H.M., Forman D.E., Kuntz R.E., Baim D.S., Wei J.Y. Coronary revascularization after myocardial infarction in the very elderly: outcomes and long-term follow-up. Ann Intern Med 1993;119:1084—90.

13. Pashos C.L., Newhousc J.P., McNeil B.J. Temporal changes in the care and outcomes of elderly patients with acute myocardial infarction, 1987 through 1990. JAMA 1993;270:1832—6.

14. McClellan M., McNeil B.J., Newhouse J.P. Does more intensive treatment of acute myocardial infarction in the elderly reduce mortality? Analysis using instrumental variables. JAMA 1994;272:859—66.

15. Rich M.W. Therapy for acute myocardial infarction. Clin Geriatr Med 1996;12:141—68.

16. Aronow W.S., Herzig A.H., Etienne F., D'Alba P., Ronquillo J. 41-month follow-up of risk factors correlated with new coronary events in 708 elderly patients. J Am Geriatr Soc 1989;37:501—6.

17. Rubin S.M., Sidney S., Black D.M., Browner W.S., Hulley S.B., Cummings S.R. High blood cholesterol in elderly men and the excess risk for coronary heart disease. Ann Intern Med 1990;113:916—20.

18. Benfante R., Reed D. Is elevated serum cholesterol a risk factor for coronary heart disease in the elderly? JAMA 1990;263:393—6.

19. Barrett-Connor E., Suarez L., Khaw K., Criqui M.H., Wingard D.L. Ischemic heart disease risk factors after age 50. J Chronic Dis 1984;37:903—8.

20. Krumholz H.M., Seeman T.E., Merrill S.S., Mendes de Leon C.F., Vaccarino V., Silverman D.I., et al. Lack of association between cholesterol and coronary heart disease mortality and morbidity and all-cause mortality in persons older than 70 years. JAMA 1994;272:1335—40.

21. Anderson K.M., Castelli W.P., Levy D. Cholesterol and mortality. 30 years of follow-up from the Framingham study. JAMA 1987;257:2176—80.

22. Kronmal R.A., Cain K.C., Ye Z., Omenn G.S. Total serum cholesterol levels and mortality risk as a function of age. A report based on the Framingham data. Arch Intern Med 1993;153:1065—73.

23. Manolio T.A., Pearson T.A., Wenger N.K., Barrett-Connor E., Payne G.H., Harlan W.R. Cholesterol and heart disease in older persons and women. Review of an NHLBI workshop. Ann Epidemiol 1992;2:161—76.

24. Hazzard W.R. Dyslipoproteinemia in the elderly. Should it be treated? Clin Geriatr Med 1992;8:89—102.

25. Bearden D.M., Allman R.M. Should hyperlipidemia in the elderly be treated? Drug Therapeutics 1992;22:1—53.

26. Gordon D.J., Rifkind B.M. Treating high blood cholesterol in the older patient. Am J Cardiol 1989;63:48H—52H.

27. Tikkanen M.J. Hypercholesterolaemia in the elderly: is drug treatment justified? Eur Heart J 1988;9(Suppl D):79—82.

28. Hulley S.B., Newman T.B. Cholesterol in the elderly. Is it important? [Editorial] JAMA 1994;272:1372—4.

29. Bilheimer D.W. Clinical considerations regarding treatment of hypercholesterolemia in the elderly. Atherosclerosis 1991;91:S35—57.

30. Leaf D.A. Lipid disorders: applying new guidelines to your older patients. Geriatrics 1994;49:35—41.

31. Hulley S.B., Walsh J.M., Newman T.B. Health policy on blood cholesterol. Time to change directions [Editorial]. Circulation 1992;86:1026—9.

32. Corti M.C., Guralnik J.M., Salive M.E., Harris T., Ferrucci L., Glynn R.J., et al. Clarifying the direct relation between total cholesterol levels and death from coronary heart disease in older persons. Ann Intern Med 1997;126:753—60.

33. Summary of the second report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II). JAMA 1993;269:3015—23.

34. Miettinen T.A., Pyorala K., Olsson A.G., Musliner T.A., Cook T.J., Faergeman O., et al. Cholesterol-lowering therapy in women and elderly patients with myocardial infarction or angina pectoris: findings from the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Circulation 1997;96:4211—5.

35. Buring J.E., O'Connor G.T., Goldhaber S.Z., Rosner B., Herbert P.N., Blum C.B., et al. Decreased HDL2 and HDL3 cholesterol. Apo A-I and Apo A-II, and increased risk of myocardial infarction. Circulation 1992;85:22—9.

36. Genest J. Jr., McNamara J.R., Ordovas J.M., Jenner J.L., Silberman S.R., Anderson K.M., et al. Lipoprotein cholesterol, apolipoprotein A-I and B and lipoprotein(a) abnormalities in men and women with premature coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1992;19:792—802.

37. Rubins H.B., Robins S.J., Collins C., Iranmanesh A., Wilt T.J., Mann D., et al. Distribution of lipids in 8,500 men with coronary artery disease. Department of Veterans Affairs HDL Intervention Trial Study Group. Am J Cardiol 1995;75:1196—201.

38. Sacks F.M., Pfeffer M.A. Moye L.A., Rouleau J.L., Rutherford J.D., Cole T.G., et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. N Engl J Med 1996;335:1001—9.

39. Sacks F.M., Pfeffer M.A., Moye L., Brown L.E., Hamm P., Cole T.G., et al. Rationale and design of a secondary prevention trial of lowering normal plasma cholesterol levels after acute myocardial infarction: the Cholesterol and Recurrent Events trial (CARE). Am J Cardiol 1991;68:1436—46.

40. Snedecor G.W., Cochran W.G. Statistical Methods, 7th ed. Ames, IA: Iowa State Univ Pr; 1980:64—8, 194—214.

41. Lee E.T. Statistical Methods for Survival Data Analysis. 2d ed. New York: Wiley; 1992:250—63.

42. Carlson L.A., Rosenhamer G. Reduction of mortality in the Stockholm Ischaemic Heart Disease Secondary Prevention Study by combined treatment with clofibrate and nicotinic acid. Acta Med Scand 1988;223:405—18.

43. Dayton S., Pearce M.L., Hashimoto S., Dixon W.J., Tomiyasu U. A controlled clinical trial of a diet high in saturated fat in preventing complications of atherosclerosis. Circulation 1969;39 and 40(Suppl II):II1—II63.

44. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. II. The relationship of reduction in incidence of coronary heart disease to cholesterol lowering. JAMA 1984;251:365—74.

45. Shepherd J., Cobbe S.M., Ford I., Isles C.G., Lorimer A.R., MacFarlane P.W., et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 1995;333:1301—7.

46. Downs J.R., Clearfield M., Weis S., Whitney E., Shapiro D.R., Beere P.A., et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998;279:1615—22.

47. Davis B.R., Cutler J.A., Gordon D.J., Furberg C.D., Wright J.T. Jr., Cushman W.C., et al. Rationale and design for the Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). ALLHAT Research Group. Am J Hypertens 1996;9(4 pt 1):342—60.

48. Shepherd J., Blauw G., Murphy M. The PROSPER design: a prospective study of pravastatin in the elderly at risk. In: Paoletti R., ed. Drugs Affecting Lipid Metabolism. Milan: Fondazione Giovanni Lorenzini; 1998:108.

49. Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13 000 strokes in 450 000 people in 45 prospective cohorts. Prospective studies collaboration. Lancet 1995;346:1647—53.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"