Дж.Г. Бартлетт
Новое в изучении инфекционных заболеваний

Translated, with permission of the ACP—ASIM, from: Bartlett J.G. Update in infectious diseases. Ann Intern Med 1999;131:273—80.

В связи с непрерывным потоком новой информации и новых идей изучение инфекционных заболеваний можно считать одним из наиболее быстро меняющихся разделов клинической медицины. По-прежнему большое внимание уделяется проблемам появления микроорганизмов, резистентных к антибиотикам (особенно это касается грамположитель ных кокков), и пищевых инфекций, к наиболее опасным возбудителям которых относятся Escherichia coli О157, различные виды Listeria, Salmonella и Cyclospora (значение последней снова возросло в последнее время). Широко обсуждается целесообразность профилактического облучения пищевых продуктов как одной из мер борьбы с биотерроризмом. Одной из наиболее перспективных проблем остается оценка возможной роли некоторых излечимых бактериальных инфекций в развитии ишемической болезни сердца и острого инфаркта миокарда (ИМ). Как всегда, не ослабевает интерес к лечению гриппа; в ходе одного из испытаний была доказана эффективность применения новых антивирусных препаратов в ингаляциях. И наконец, ведется постоянная работа по изучению патогенеза ВИЧ-инфекции и разработке новых способов ее лечения.

Появление резистентных штаммов возбудителей и его связь с практикой назначения антибиотиков

За последнее время врачей все больше тревожит проблема появления резистентных к лекарственным препаратам штаммов возбудителей, не только пневмококков, но также Staphylococcus aureus и различных видов Salmonella. В конечном счете это явление обусловлено чрезмерно широким назначением антибиотиков.

Doern G.V., Pfaller M.A., Kugler K., et al. Prevalence of antimicrobial resistance among respiratory tract isolates of Streptococcus pneumoniae in North America: 1997 results from SENTRY antimicrobial surveillance program. Clin Infect Dis 1998;27:764—70.

Пневмококки — основные возбудители многих распространенных инфекционных заболеваний, которые чаще всего (возможно, в 50—60% случаев) лечат с помощью антибиотиков. В педиатрической практике основным показанием к назначению антибиотиков считается отит, в то время как у взрослых S. pneumoniae чаще всего высевают при синуситах, обострениях хронического бронхита и пневмонии. В ходе недавно проведенного исследования SENTRY (международная программа по выявлению резистент ности к антибиотикам) G.V. Doern et al. изучали спектр чувствительности к антибиотикам штаммов S. pneumoniae, выделенных из дыхательных путей более 1000 больных в 27 медицинских центрах США и 7 центрах Канады. При этом частота выявления резистентности S. pneumoniae к амоксициллину, цефуроксиму, цефподоксиму, эритромицину и другим макролидам, тетрациклину и триметоприму—сульфаметоксазолу составляла от 10 до 20%.

В отчете не сообщалось о чувствительности S. pneumoniae к фторхинолонам, однако в экспериментах in vitro препараты этой группы обладали высокой антибактериальной активностью, в том числе против штаммов, устойчивых к пенициллину. Единственным антибиотиком, активным в отношении всех штаммов S. pneumoniae, остается ванкомицин. Здесь следует упомянуть, что в соответствии с рекомендациями Национального комитета по разработке клинических лабораторных стандартов о наличии умеренной или выраженной резистентности к пеницилли ну можно говорить, если минимальная ингибирующая концентрация препарата (концентрация, угнетающая рост бактерий in vitro) превышает 0,1 мкг/мл. Однако в настоящее время большинство специалистов считают, что для неменингеальных пневмокок ковых инфекций такой "пороговой" концентрацией следует считать 2 мкг/мл. При использовании этого показателя распространенность резистентности к пенициллину снижается с 40—60 до 10—20%. Заслуживают также внимания географические различия в частоте выявления резистентности: от 2—7% в Чикаго и Бостоне до 30—40% в Шарлотте (Северная Каролина) и Галвестоне (Техас).

В каких случаях следует назначать антибиотики? Поскольку вероятность развития резистентности к пенициллину и его производным высока, при пневмококковом менингите необходимо воздерживаться от назначения этих препаратов в виде монотерапии. В настоящее время Центр по контролю и профилактике заболеваний в США рекомендует применять амоксициллин при воспалении среднего уха и остром синусите у детей; при неэффективности монотерапии амоксициллином можно назначить амоксициллин—клавуланат или пероральный цефалоспорин. Вероятнее всего, пенициллин и цефалоспорины (цефотаксим и цефтриаксон) по-прежнему останутся препаратами первого ряда для лечения пневмококковых пневмоний.

В настоящее время антибиотики назначают 70—80% больных с острым бронхитом (при лечении взрослых эти назначения составляют 15—20% от всех назначений в целом). Такое положение следует расценивать как явное злоупотребление антибиотиками, поскольку эффективность антибиотиков доказана только при обострениях хронического бронхита (хотя величина лечебного эффекта в разных клинических испытаниях различает ся) и коклюше (в данном случае антибиотики помогают прервать передачу инфекции). R. Gonzales et al. [1] попытались ограничить применение антибиотиков при остром бронхите; в ходе исследования всех амбулаторных больных рандомизи рованно разделяли на три группы. В одной группе никакой дополнительной разъяснительной работы не проводилось; в другой врачи получали обучающую инструкцию, в которой обосновывалась необходимость отказа от применения антибиотиков при данном заболевании; в третьей группе подобную инструкцию получали и врачи, и больные. Результаты исследования показали, что частота назначения антибиотиков снизилась (с 78 до 48%) лишь в той группе, где разъяснительная работа проводилась как среди врачей, так и среди больных. По мнению авторов, очень важно, чтобы информацию об опасности чрезмерно широкого применения антибиотиков получали как их "распространители", так и "потребители".

Применение антибиотиков в животноводстве США привело тому, что распространенность штаммов Salmonella, устойчивых ко многим препаратам, приобрела опасный размах

Glynn M.K., Bopp C., Dewitt W., et al. Emergence of multidrug-resistant Salmonella enterica serotype typhimurium DT104 infections in the United States. N Engl J Med 1998;338:1333—8.

В данном исследовании, проведенном совместно двумя отделами Центра по контролю и профилактике заболеваний в США (отделом по контролю за качеством лекарственных препаратов и пищевых продуктов и отделом по профилактике пищевых токсикоинфекций), были проанализированы случаи заболевания, вызванного Salmonella enterica (серотип DT104), за период с 1979 по 1996 г. Распространенность штамма S. enterica, устойчивого к ампициллину, хлорамфениколу, стрептомицину, тетрациклину и сульфаниламидам и приводящего к заболеванию не только людей, но и животных, за изучавшийся период возросла с 0,6 до 34%. Участились также случаи выявления данного штамма S. enterica у больных в Европе, особенно в Великобритании. Это наблюдение свидетельствует о наличии другой (помимо неоправданно широкого назначения антибиотиков больным) причины развития резистентности: речь идет о применении антибиотиков в животноводстве. Фактически более 40% антибиотиков, производимых в США, применяются в сельском хозяйстве для ускорения роста животных, уничтожения у них патогенных возбудителей и лечения инфекционных заболеваний. Другим примером может служить применение европейскими животноводами авопарсина — препарата, родственного ванкомицину; в результате у животных появился штамм энтерококков, устойчивых к ванкомицину. Использование фторхинолонов для ускорения роста цыплят стало причиной появления устойчивых к этим препаратам штаммов Campylobacter в Европе, а в настоящее время и в США [2].

В США появились штаммы Staphylococcus aureus, резистентные к ванкомицину

Smith T.L., Pearson M.L., Wilcox K.R., et al. Emergence of vancomycin resistance in Staphylococcus aureus. Glycopeptide-Intermediate Staphylococcus aureus Working Group. N Engl J Med 1999;340:493—501.

В 1997 г. японские врачи впервые сообщили об обнаружении штаммов S. aureus, обладающих умеренной резистентностью к гликопептидному антибиотику ванкомицину [3]. Со времени появления штаммов S. aureus, резистентных к метициллину, ванкомицин оставался единственным антибиотиком, активным в отношении этого возбудителя. В 1999 г. в США были описаны два случая высевания S. aureus, устойчивого к ванкомицину, у пожилых мужчин с сахарным диабетом. Один из этих больных находился на гемодиализе по поводу хронической почечной недостаточности; после 18 нед лечения ванкомицином у него развился перитонит, причиной которого оказался штамм S. aureus, умеренно резистентный к данному препарату. У другого больного с бактериемией, вызванной резистентным к метициллину штаммом S. aureus, через 18 нед лечения ванкомицином появился новый штамм S. aureus, резистентный к ванкомицину. В обоих случаях в культуре штаммов S. aureus, резистентных к ванкомицину, наблюдалась более широкая зона внеклеточного матрикса, чем в культуре S. aureus, резистентного к метициллину. Однако радует тот факт, что при обследовании 177 лиц, которые находились в контакте с этими больными, новый штамм S. aureus, резистентный к ванкомицину, больше не был выявлен ни разу.

Появление умеренной резистентности к антибиотику (для ванкомицина минимальная ингибирующая концентрация составляет от 4 до 32 мкг/мл) опасно тем, что это может привести в конечном итоге к появлению абсолютно устойчивых штаммов S. aureus. В двух вышеописанных случаях развитие резистентности к ванкомицину объясняет ся аккумуляцией компонентов клеточных мембран и повышенным связыванием ванкомицина с этим материалом [4], что препятствует воздействию препарата на его обычную "мишень". Развитие резистентности к ванкомицину несколько ограничивает выбор лекарственных средств, однако в таких случаях можно использовать препараты из групп хинолонов или оксазолидинонов, а также ряд новых экспериментальных препаратов [5]. Некоторые меры, рекомендуемые Центром по контролю и профилактике заболеваний в США для ограничения распространения штаммов S. aureus, резистентных к ванкомицину, приведены в табл. 1.

Таблица 1. Рекомендации по предотвращению передачи штаммов Staphylococcus aureus, резистентных к гликопептидным антибиотикам

Лечение зубов не относится к основным факторам риска развития эндокардита даже у больных с поражением клапанов сердца

Strom B.L., Abrutyn E., Berlin J.A., et al. Dental and cardiac risk factors for infective endocarditis. A population-based, case-control study. Ann Intern Med 1998;129:761—9.

До сих пор нет единого мнения о целесообразности профилактического назначения антибиотиков больным с высоким риском развития эндокардита, которые собираются лечить зубы. В большинстве случаев примеры, приводимые в поддержку применения антибиотиков, малоубедительны или речь в них идет о снижении выраженности бактериемии. Поскольку ни проспективные, ни рандомизированные испытания по данной проблеме не проводились, B.L. Strom et al. решили проанализировать случаи развития эндокардита в 57 больницах и провели исследование случай—контроль. При этом 273 больных с эндокардитом (основная группа) и подобранные им пары соответствующего пола и возраста (контрольная группа) были опрошены о недавно перенесенных медицинских вмешательствах и лечении у стоматолога. При этом оказалось, что в течение 3 предшествующих месяцев у стоматолога лечились примерно 25% участников из каждой группы. Менее 3% больных из основной группы получали антибиотики в течение 1 мес перед лечением зубов. Исследователи пришли к заключению, что профилактическое назначение антибиотиков не приводит к существенному снижению частоты возникновения эндокардита, позволяя предотвратить лишь небольшое число случаев инфекционного эндокардита.

Таким образом, положительный эффект подобной профилактики невелик (а то и вовсе отсутствует); кроме того, его всегда необходимо сопоставлять с риском развития побочных эффектов. Как полагает D. Durack, возглавляющий комитет Американской ассоциации кардиологов по разработке клинических рекомендаций, профилактическое применение антибиотиков необходимо и сегодня, однако лишь у ограниченного числа больных и по строгим показаниям.

Применение новой формы амфотерицина имеет свои положительные и отрицательные стороны

Walsh T.J., Finberg R.W., Arndt C., et al. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. National Institutes of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. N Engl J Med 1999;340:764—71.

T.J. Walsh et al., представляющие Национальную группу по изучению микозов, провели двойное слепое рандомизированное сравнительное испытание двух форм амфотерицина: липосомальной (АмБисом, Fujisawa Healthcare, Deerfield, Illinois, USA) и обычной (амфотерицин В). Обе эти формы препарата применяли для эмпирического лечения более 500 больных из 32 медицинских центров; в испытание включали получавших химиотерапию онкологических больных и больных, перенесших пересадку костного мозга, с лихорадкой и нейтропенией, у которых 5-дневная эмпирически назначаемая антибактериальная терапия оказалась неэффективной. Между группами, получавшими амфотерицин в липосомальной и обычной форме, не было выявлено различий в уровне 1-недельной выживаемости и скорости исчезновения лихорадки. Однако по трем показателям применение АмБисома оказалось более эффективным. Во-первых, у получавших липосомальную форму амфотерицина развитие бактериемии, но в основном аспергиллеза или кандидемии, отмечалось реже, чем в группе амфотерицина В (3,2 и 7,8% соответственно). Во-вторых, АмБисом оказывал менее выраженное нефротоксическое действие, чем амфотерицин В. Кроме того, применение амфотерицина В сопровождалось более частым развитием неблагоприятных инфузионных реакций (озноба и лихорадки). Поскольку в настоящее время большое внимание уделяется также экономическим аспектам, следует отметить, что при использовании АмБисома средняя стоимость лечения составляет 752 доллара США в день, в то время как при использовании стандартного препарата — 38 долларов в день [7]. В больнице Джона Хопкинса подсчитали, что переход с обычной формы амфотерицина на липосомальную (АмБисом) потребует дополнительных затрат, равных 1,3 млн долларов США в год. Однако в нашей больнице, как и во многих других, предпочитают использовать более дорогую, но менее токсичную форму данного препарата.

Meier C.R., Derby L.E., Jick S.S., et al. Antibiotics and risk of subsequent first-time acute myocardial infarction. JAMA 1999;281:427—31.

Появляется все больше данных о том, что Chlamydia pneumoniae может играть определенную роль в развитии атеросклероза и его осложнений, в том числе инсульта и острого ИМ. В пользу данного предположения свидетельствуют результаты серологиче ских исследований; кроме того, в атеросклеротических бляшках были обнаружены либо сами C. pneumoniae, либо их антигены. В настоящее время исследователи стремятся подтвердить достоверность этих наблюдений, а также оценить эффективность профилактического применения антибиотиков (в первую очередь азитромицина или доксициклина). C.R. Meier et al. провели ретроспективный анализ частоты назначения антибиотиков более чем 300 врачами в Великобритании; при этом авторы сопоставляли данные о 3315 больных с первым острым ИМ (основная группа) и 13 139 больных без ИМ (контрольная группа). Показано, что острый ИМ значительно реже развивался у больных, получавших тетрациклин или препараты из группы хинолонов (отношение шансов при этом составило 0,7 и 0,45 соответст венно; табл. 2). Для широкого спектра других антибиотиков, включая пенициллины и цефалоспорины, такой закономерности отмечено не было. Основным показанием к назначению антибиотиков были инфекции дыхательных путей.

Эти данные подтверждают возможную роль таких бактерий, как C. pneumoniae, в развитии острого ИМ, однако результаты других испытаний антибиотиков не столь однозначны. Большинство наиболее авторитетных специалистов, включая и A.R. Fulsom [8], не спешат с окончательными выводами. Тот удивительный факт, что макролидные антибиотики, обладающие высокой активностью в отношении C. pneumoniae, оказались в данной ситуации неэффективными, может объясняться тем, что эритромицин (наиболее часто используемый антибиотик из группы макролидов) больные принимали недолго из-за его плохой переносимости. С другой стороны, эффективность тетрациклина может быть в большей степени обусловлена его противовоспалительным, а не антибактериальным действием. В настоящее время в Национальном институте здоровья началось крупномасштабное исследование, в ходе которого планируется оценить эффективность применения азитромицина.

Таблица 2. Отношения шансов развития первого острого инфаркта миокарда у больных, принимавших антибактериальные препараты в течение трех предшествующих лет

Примечание . * — при расчете показателя вносились поправки на такие факторы риска, как индекс массы тела (вес в килограммах, поделенный на квадрат роста больного в метрах) и курение; ** — одновременное применение антибактериальных препаратов различных классов.

Применение ингибитора нейраминидазы сокращает продолжительность гриппа и уменьшает частоту его осложнений

Randomised trial of efficacy and safety of inhaled zanamivir in treatment of influenza A and B virus infections. The MIST (Management of Influenza in the Southern Hemisphere Trialists) Study Group. Lancet 1998;352:1877—81.

Анализ данных о трех основных пандемиях гриппа, гонконгской эпидемии "птичьего гриппа" в 1997 г., а также о сезонных эпидемиях, в результате которых ежегодно умирают около 20000 американцев, свидетельствует о том, что в развитых странах вирус гриппа можно считать самым распространенным возбудителем. Кроме него только вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) тоже может приводить к моноинфекции со смертельным исходом. Для борьбы с вирусом гриппа разработаны достаточно эффективные препараты — амантадин и ремантадин, но при их применении наблюдаются многочисленные побочные эффекты и высок риск развития резистентности вируса. Кроме того, эти препараты неэффективны при гриппе В, который реже всего приводит к смертельному исходу, однако не может считаться вполне безопасным. Ингибиторы нейраминидазы относятся к новой группе веществ, обладающих in vitro высокой антивирусной активностью. В ходе клинического испытания одного из препаратов этой группы — занамивира — было показано, что он активен в отношении вирусов гриппа А и В [9] и может получить одобрение Администрации США по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами для применения в период сезонной вспышки гриппа 1999—2000 гг.

В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание MIST (Management of Influenza in the Southern Hemisphere Trialists) были включены 450 больных старше 12 лет, лечение которых начинали в течение 36 ч с момента появления симптоматики. Это многоцентровое испытание проводили в Австралии, Новой Зеландии и Африке во время очередной вспышки гриппа. Больные сами оценивали выраженность симптомов 4 раза в сутки. Клинические проявления гриппа у больных, получавших занамивир в ингаляциях (по 10 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней), сохранялись в среднем 5 сут, а у больных из группы плацебо — 6,5 сут. При наличии лихорадки разница в длительности сохранения симптоматики составляла 2 сут, а у больных из группы высокого риска (пожилой возраст, наличие хронических заболеваний легких или иных сопутствующих заболеваний) — 2,5 сут. Назначение занамивира больным из группы высокого риска снижало частоту развития осложнений и необходимость в применении антибиотиков. Опасных побочных эффектов выявлено не было.

Занамивир существенно ограничивает распространение вируса гриппа и, вероятно, позволит предотвращать вспышки этой инфекции в домах для инвалидов и престарелых. Препарат следует применять в течение 36 ч с момента появления симптомов гриппа. К сожалению, используемые в настоящее время ингаляторы не очень удобны для больных. Возможным решением проблемы могла бы стать разработка пероральной, хорошо всасывающейся формы занамивира, однако в этом случае могут иметь место побочные реакции в виде желудочно-кишечных расстройств. Интересно было бы определить профилактическую эффективность данного препарата. Амантадин и ремантадин позволяют предотвратить возникновение гриппа А в 70—90% случаев, но занамивир можно использовать и для профилактики гриппа В. В настоящее время уже проводятся сравнительные испытания этих препаратов.

Ailani R.K., Agastya G., Ailani R.K., et al. Doxycycline is a cost-effective therapy for hospitalized patients with community-acquired pneumonia. Arch Intern Med 1999;159:266—70.

Лишь немногие заболевания изучались столь же подробно и со столь же существенным разбросом мнений об оптимальной тактике лечения, как внебольничная пневмония. Проблема осложняется все возрастающей резистентностью S. pneumoniae к различным антибиотикам, включая пенициллины и цефалоспорины, а также появлением "атипичных" пневмоний, вызываемых Mycobacterium pneumoniae и C. pneumoniae. Именно поэтому в разных клинических рекомендациях излагаются разные подходы к диагностике и лечению внебольничной пневмонии.

R.K. Ailani et al. провели рандомизированное испытание, в ходе которого сравнивали эффективность внутривенного введения доксициклина (по 100 мг через каждые 12 ч) и "другого лечения, назначаемого по усмотрению врача", у 87 взрослых больных, госпитализированных по поводу пневмонии. Примерно у 40% больных в каждой группе имелось какое-либо хроническое заболевание легких. Внутривенное введение доксициклина оказалось более эффективным, чем любое другое лечение, по трем показателям: в этой группе быстрее наступало клиническое улучшение (в среднем через 2,2 и 3,8 сут соответственно), ниже были средняя продолжитель ность пребывания в стационаре (4 и 6 сут соответственно) и средние затраты на лечение в стационаре. Лишь у 3 из 43 больных применение доксициклина было неэффективным, им пришлось назначить другое лечение.

Результаты этого небольшого испытания указывают на то, что доксициклин (который большинство специалистов даже не рассматривают в качестве препарата первого ряда для лечения больных, госпитализированных по поводу внебольничной пневмонии) в действительности может оказаться вполне эффективным и сравнительно недорогим лечебным средством. Здесь, однако, следует упомянуть два крайне важных момента. Во-первых, из данного исследования были исключены все больные с тяжелой пневмонией; во-вторых, вполне возможно, что любая строго установленная схема лечения будет более эффективной, чем "другое лечение, назначаемое по усмотрению врача".

Cyclospora возвращается: предпринятые Гватемалой меры оказались неэффективными

Herwaldt B.L., Beach M.J. The return of Cyclospora in 1997: another outbreak of cyclosporiasis in North America associated with imported raspberries. Cyclospora Working Group. Ann Intern Med 1999;130:210—20.

В настоящее время практически ежедневно появляются сообщения о вспышках пищевых инфекций, вызываемых E. coli или различными видами Listeria, а также об изъятии из продажи продуктов питания, чего не было еще 20 лет назад. Это объясняется большими переменами в пищевой промышленности; в магазинах стало гораздо больше продуктов, многие из которых привозят издалека. Масштабность проблемы можно оценить, сравнив типичную птицеферму 1950 г., где одновременно выращивали до 500 птиц, и современную, насчитывающую в среднем около 100 000 птиц. Аналогичным образом, если раньше для приготовления одного гамбургера использовали мясо от одной коровы, то теперь в его состав может входить мясо 100 коров и более. Модернизация процессов переработки и перевозки пищевых продуктов привела к тому, что "незначительное" бактериальное загрязнение может проявиться большой вспышкой вдали от источника инфекции.

Причиной появления статьи B.L. Herwaldt и M.J. Beach стало повторение в США вспышки циклоспороза, впервые отмеченной в 1996 г. и вызванной употреблением загрязненной малины из Гватемалы [10]. Тогда было зарегистрировано более 1000 случаев инфицирования в 20 штатах. Проведенные в фермерских хозяйствах Гватемалы исследования выявили низкие стандарты качества, предъявляемые к местным пищевым продуктам, однако единый источник инфекции так и не был обнаружен. Гватемала добровольно приняла на себя обязательства по улучшению санитарных условий, гигиены рабочих и качества воды, используемой на ягодных плантациях. В 1997 г. был возобновлен импорт малины из тех хозяйств Гватемалы, где риск инфицирования продукции был минимальным. Однако вслед за этим немедленно возникла новая эпидемия циклоспороза. С апреля по июнь 1997 г. в 17 штатах был выявлен 41 очаг циклоспороза (всего 762 больных); об очаге (или групповом инфицировании) говорили в том случае, если в течение 2 нед после употребления пищи на какой-либо совместной трапезе у 2 или более участников появлялись симптомы поражения желудочно-кишечного тракта. Было установлено, что единственным продуктом, употреблявшимся во всех случаях, была малина, которая, как и при предыдущей вспышке, могла быть привезена из Гватемалы. У всех пострадавших наблюдалась длительная и трудно поддающаяся терапии диарея, не совсем характерная для типичной клинической картины циклоспороза. В своей редакционной статье M.T. Osterholm [11] из Департамента здравоохранения штата Миннесота на основании высокой частоты (почти 92%) заражения лиц, употреблявших малину из Гватемалы, сделал вывод, что общее количество Cyclospora cayetanensis, попавших в США, было небольшим, и что загрязнение ягод этим возбудителем, вероятнее всего, произошло из одного источника. Последующие эпидемиоло гические исследования показали, что почти ²/₃ загрязненных ягод поступили из одного фермерского хозяйства, хотя конкретный способ загрязнения остался неизвестным. Вспышка циклоспороза прекратилась в конце мая 1997 г. после запрещения ввоза свежей малины из Гватемалы.

Объем этой конкретной вспышки пищевой инфекции явно не был оценен в полной мере, так как условия многих (если не большинства) лабораторий не позволяют выявлять различные виды Cyclospora. По мнению M.T. Osterholm, распространение этой и многих других пищевых инфекций, включая листериоз, можно предотвращать путем облучения пищевых продуктов, которое он расценивает как вполне безопасный метод профилактики. Килограмм облученного мяса будет стоить всего на 3—5 центов дороже, при этом его вкусовые качества не изменятся. Неприятие данного способа обработки пищевых продуктов отчасти напоминает ситуацию 40-летней давности, когда мнения об использовании фторидных добавок были прямо противоположными. Представители оптовых и розничных фирм, поставляющих продукцию пищевой индустрии, поддерживают идею профилактического облучения, активисты-экологи решительно выступают против, а правительство США не проявляет достаточной оперативности в объявлении такого подхода важным для здоровья общества [11]. Недавно разработанные законопроекты о необходимости облучения некоторых видов мясной продукции, вероятно, не будут утверждены еще в течение нескольких ближайших лет.

Размышления о проблеме биотерроризма

Обсуждению ключевых аспектов биотерроризма посвящена статья D.A. Henderson [12]. Первый вопрос заключается в том, насколько реальна опасность применения террористами бактериологического оружия в США; большинство специалистов полагают, что такая опасность вполне реальна. Однако достаточно сложно привлечь внимание американских врачей к данной проблеме, несмотря на ее очевидную значимость. Многие согласны признать, что акт биотерроризма может произойти где угодно в США, "но не в Цинциннати" (т.е. риск биологической атаки в целом велик, но в конкретном городе он низок). Логично было бы предположить, что к наиболее привлекательным для террористов целям относятся Нью-Йорк и Вашингтон, однако в действительности место и время проведения различных террористи ческих актов непредсказуемы. Другой вопрос заключается в том, какие возбудители могут быть использованы террористами. Большинство специалистов полагают, что в первую очередь следует думать о возбудителях оспы и сибирской язвы.

И наконец, основной вопрос — готовы ли США к эффективной борьбе с биотерроризмом. При этом предлагаемые методы часто напоминают меры, принимаемые в случае применения химического оружия, кардинально отличающегося по своим эффектам от биологического оружия. Химические вещества начинают действовать через несколько минут, поражая людей, находящихся вблизи эпицентра химической атаки; таким образом, определить местонахождение источника отравления достаточно легко. Последствия биологической атаки, напротив, проявляются лишь через несколько дней. При этом поражается широкий круг людей, что затрудняет определение локализации источника заражения. Правила и порядок действий в случае химической атаки разработаны в основном для пожарных, полицейских, работников скорой помощи и представителей других неотложных служб, которым первыми придется иметь дело с ее последствиями. Однако в случае биотеррористического акта принимать решения придется в первую очередь врачам, другим работникам здравоохранения и персоналу отделений неотложной помощи. При использовании в качестве биологического оружия возбудителя сибирской язвы врачам придется назначать с профилактической целью антибиотики многим тысячам людей. Применение возбудителей оспы или других заболеваний также потребует немедленных действий.

Так какова же вероятность проведения биотеррористического акта в США? В настоящее время считается, что биологическим оружием владеют от 10 до 17 государств. В 1991 г. Ирак произвел большие количества возбудителя сибирской язвы, ботулинического токсина и других опасных биологических веществ, для доставки которых можно использовать беспилотные радиоуправляемые ракеты и самолеты. В 1996 г. промышленное оборудование для производства такого оружия массового поражения было уничтожено, однако не исключено, что склады биологических материалов могли где-то сохраниться. Один из лидеров известной японской религиозной секты, организовавшей в 1995 г. зариновую атаку, должен быть освобожден из тюрьмы; однако такие люди вместе с тысячами последователей и имеющимися у них большими запасами возбудителей опасных заболеваний по-прежнему представляют собой существенную угрозу для общества. Та же самая секта предприняла попытку проведения биотеррористического акта в Токио, для чего был использован возбудитель сибирской язвы. Эти планы оказались сорванными лишь из-за климатических условий Японии. На территории СССР (до его политического распада) в программе по производству новейшего биологического оружия участвовали почти 60 000 рабочих в 8 городах. В настоящее время российские специалисты пользуются большим спросом во многих странах, желающих иметь собственное производство биологического оружия; к таким странам относятся Ирак, Иран, Ливия, Сирия и Северная Корея. По информации ФБР, не реже раза в сутки какие-либо политические деятели, школы, клиники, в которых производятся аборты, другие лица или учреждения, деятельность которых расценивается неоднозначно, получают конверт с порошком и сообщение, что он содержит смертельную дозу возбудителя, например сибирской язвы. Обычно это оказывается глупым розыгрышем, что вовсе не исключает возможность проведения настоящего террористического акта в будущем.

Конгресс США выделил более 130 млн долларов на борьбу с биотерроризмом. Однако самый важный элемент, обеспечивающий эффективность любых мер, — реакция общественности — оказывается недостаточно подготовленным. Ограничение возможностей лечебных учреждений из-за снижения затрат на здравоохранение также может создать определенные проблемы. Можно создать региональные запасы антибиотиков, чтобы при необходимости ими были немедленно обеспечены несколько миллионов человек, однако быстро создать такой запас вакцин нереально. Согласно оценкам промышленных экспертов, даже если начать производство вакцины против оспы прямо сейчас, получить ее достаточное количество можно будет только в 2002 г.

ВИЧ-инфекция

Клинические рекомендации по применению антиретровирусных препаратов, разработанные Департаментом здравоохранения и социальной помощи США, — результат совместных усилий ученых, федеральных служб, фирм-производителей и фармацевтов, которые проводят ежемесячные телефонные конференции. Любые обновленные версии рекомендаций к моменту их опубликования устаревают, поэтому источником новейшей информации по-прежнему остается Интернет (http://www.hivatis.org). В клинических рекомендациях можно найти ответы на следующие вопросы: когда начинать лечение, каковы показания к назначению того или иного препарата, когда и как следует менять прежнюю схему терапии. Рекомендации по лечению ВИЧ-инфекции быстро меняются; в данной статье представлено согласованное заявление о ведении ВИЧ-инфицированных.

В 1998 г. было показано, что интенсивная антиретровирусная терапия существенно улучшает клинические исходы у ВИЧ-инфицированных. Одной из наиболее важных публикаций можно считать отчет о когортном исследовании, проведенном в Швейцарии [13]; в него были включены 2674 больных, которые получали ингибиторы протеаз с 1995 по 1998 г. Через 12 мес лечения у 80% больных концентрация РНК ВИЧ в крови снизилась до неопределяемого уровня (при пороговом значении, равном 400 копий/мл). Наиболее выраженная вирусологическая ответная реакция наблюдалась у больных, не получавших ранее никакой терапии; у них также гораздо реже отмечалось усиление репликации ВИЧ через 2 года после начала терапии. Анализ клинических исходов показал, что частота прогрессирования ВИЧ-инфекции до СПИДа составила 7% у больных со стойким подавлением репликации ВИЧ, 9% в подгруппе больных, у которых уровень РНК ВИЧ сначала был неопределяемым, но затем начал нарастать, и 20% у больных с исходно слабой ответной вирусологической реакцией на проводимую терапию. Из результатов этого и более ранних исследований следует, что даже в тех случаях, когда при оценке вирусологических показателей интенсивная антиретровирусная терапия кажется неэффективной, может наблюдаться заметное (а иногда и весьма существенное) клиническое улучшение.

В США к одним из важных проспективных исследований, посвященных лечению ВИЧ-инфекции, относится исследование HCSUS (Health Cost and Service Utilization Study). S.A. Bozett et al. опубликовали первый из по меньшей мере 30 планируемых отчетов по результатам данной работы [14], в ходе которой они попытались выяснить, кто из ВИЧ-инфицированных получает лечение и в каком объеме, каковы затраты на такое лечение и кто его оплачивает. Исследователи использовали своего рода "моментальный снимок" США, чтобы провести рандомизированный отбор городских и сельских районов, работающих в них врачей и наблюдаемых этими врачами ВИЧ-инфицированных. Установлено, что в настоящее время в США лечение получают 335 000 ВИЧ-инфицированных, при этом у 49% из них число лимфоцитов CD4+ ниже 200/мкл, что свидетельствует об относитель но поздней стадии заболевания. Около половины всех ВИЧ-инфицированных, получающих лечение, составляют гомосексуалисты (их больше всего в западных регионах США); примерно в 25% случаев инфицирование произошло при внутривенном введении наркотиков или лекарственных препаратов (таких ВИЧ-инфицированных больше на северо-востоке страны), а в 18% случаев — во время гетеросексуальных половых контактов. Большую часть ВИЧ-инфицированных составляют мужчины, чаще из малообеспеченных слоев населения. Около половины всех ВИЧ-инфицированных имеют годовой доход ниже 10 000 долларов США. У каждого пятого ВИЧ-инфицированного отсутствует медицинская страховка, лишь немногие имеют личные страховые полисы. ВИЧ-инфици рованные с низким уровнем жизни, которых включают в программу государственного медицинско го страхования Medicaid, проживают преимущественно на северо-востоке США. В целом лечение получают лишь 36—63% всех ВИЧ-инфицирован ных; ежегодно затраты на их лечение составляют в среднем 6,7 млрд долларов США (или 20 000 долларов США на одного ВИЧ-инфицированного). Эта сумма кажется огромной, но она составляет всего около 1% от бюджета здравоохранения [14].

Недавно было показано, что передачу ВИЧ-инфекции от матери к плоду можно предотвратить с помощью кесарева сечения. В одном из таких международных исследований [16], проведенном в медицинских центрах Испании, Франции, Италии, Швеции и Великобритании, сравнивали эффективность плановой и экстренной операции кесарева сечения, учитывая при этом степень риска для ВИЧ-инфицированной беременной; в более ранних исследованиях эти факторы не принимались во внимание. В ходе этого рандомизированного исследования, проводившегося с 1993 по 1998 г., частоту перинатальной передачи ВИЧ-инфекции оценивали на основании серологической диагностики ВИЧ, проводимой в течение 18 мес после рождения ребенка. Риск инфицирования новорожденного после влагалищных родов составлял 10,5%, а после планового кесарева сечения — 1,8% (если мать получала зидовудин, риск был ниже 1%). Естественные роды у ВИЧ-инфицированных чаще сопровождаются развитием послеродовых осложнений (6,7 и 1,1% соответствен но) [15], однако тяжелых осложнений отмечено не было. В этом и других аналогичных исследова ниях не оценивалось влияние интенсивной антиретровирусной терапии, получаемой матерью, на частоту перинатального инфицирования плода или влияние различного уровня РНК ВИЧ в крови матери на частоту передачи ВИЧ во время кесарева сечения. В настоящее время многие специалисты полагают, что у женщин с хорошей ответной реакцией на антиретровирусную терапию риск, связанный с выполнением кесарева сечения, перевешивает предполагаемую пользу от этого хирургического вмешательства [16].

С.L. Brosgart et al. в своей статье [17] подняли вопрос о том, кто должен лечить больных со СПИДом? Ранее ВИЧ-инфекция считалась "заболеванием, которое следует лечить в учреждениях первичной медицинской помощи", однако с 1996 г. ситуация начала меняться, поскольку все шире стали применяться комплексные схемы терапии, включающие ингибиторы протеаз. Клиническая практика свидетельствует, что наилучший результат достигается в том случае, если врач имеет опыт лечения ВИЧ-инфекции, при этом он не обязательно должен быть инфекционистом. В середине 1996 г. С.L. Brosgart et al. с помощью электронной почты провели опрос врачей, чтобы выяснить их мнение о тактике лечения гипотетических больных с ВИЧ-инфекцией и оценить их знания о профилактике комплексного системного заболевания, вызываемого Mycobacterium avium. Количество правильных ответов, соответствующих рекомендациям Департамента здравоохранения и социальной помощи США, прямо зависело от числа ВИЧ-инфицированных, с которыми врачу пришлось иметь дело [17]. И хотя звание "эксперта" в данной области присвоить сложно, большинство авторов сходятся на том, что достаточно квалифицированным следует считать врача, который лечил от 25 до 50 ВИЧ-инфицированных или более и продолжает пополнять свои знания по данной проблеме. Авторы исследования HCSUS [14] установили, что в настоящее время 75% вновь инфицированных стараются найти врача, в практике которых насчитывается по меньшей мере 50 случаев лечения ВИЧ-инфекции, и лишь менее 3% согласны наблюдаться у врача, имевшего менее 5 таких больных. К сегодняшнему дню почти все врачи согласны с подобным подходом, при этом общее мнение таково, что официальный сертификат для лечения ВИЧ-инфицированных, возможно, и не требуется.

Врачи обеспокоены появлением штаммов вируса иммунодефицита человека, устойчивых ко многим антиретровирусным препаратам

Hecht F.M., Grant R.M., Petropoulos C.J., et al. Sexual transmission of an HIV-1 variant resistant to multiple reverse-transcriptase and protease inhibitors. N Engl J Med 1998;339:307—11.

В настоящее время все чаще выявляются штаммы вирусов, устойчивые к действию любого из известных антивирусных препаратов, и антиретровирусные препараты, применяемые для лечения ВИЧ-инфицированных, не являются исключением. F.M. Hecht et al. описали клинический случай, когда у больного с острой ВИЧ-инфекцией при генотипическом анализе был обнаружен штамм ВИЧ, устойчивый ко многим антиретро вирусным препаратам, включая нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеаз. Источником заражения оказался больной, у которого уровень РНК ВИЧ в крови составлял 28 000 копий/мл и который получал различные антивирусные препараты; в результате мутаций ВИЧ у него развилась резистентность к антиретровирусным препаратам. Аналогичные мутации ВИЧ были выявлены и у больного, описанного F.M. Hecht et al.

Антиретровирусные препараты назначаются на длительное время, что способствует развитию резистентности. В отличие от антибиотиков разница между токсической и лечебной дозой этих препаратов очень мала, поэтому часто приходится применять минимальную дозу, при которой еще наблюдается подавление репликации ВИЧ. Проблему усугубляет недостаточно строгое соблюдение больными указаний врача. И наконец, ВИЧ подвержен мутациям в большей степени, чем любой из известных вирусов, включая вирус гриппа. Случай, описанный F.M. Hecht et al., подтверждает возможность передачи резистентных штаммов ВИЧ. Из этого следует, что чем больше ВИЧ-инфици рованных будет получать лечение, тем чаще природные штаммы вируса будут становиться резистентными к используемым препаратам. Поэтому в каждом случае необходимо обязательно определять чувствительность ВИЧ к антиретровирусным препаратам и назначать эти препараты строго по показаниям; в решении данной проблемы должно помочь также создание новых лекарственных средств. Проводить тесты на выявление резистент ных штаммов ВИЧ следует не только при первичной инфекции, но и в хронической стадии заболевания при неэффективности антиретровирусной терапии.

Применение презервативов снизило частоту выявления ВИЧ-инфекции и других заболеваний, передающихся половым путем, среди молодых мужчин в Таиланде

Celentano D.D., Nelson K.E., Lyles C.M., et al. Decreasing incidence of HIV and sexually transmitted diseases in young Thai men: evidence for success of the HIV/AIDS control and prevention program. AIDS 1998;12:F29—36.

В то время как в США ВИЧ-инфекция приобрела характер скорее "эндемичного" заболевания, ежегодно поражающего около 50 000 американцев, в развивающихся странах наблюдается настоящая эпидемия. Примерно 8% взрослых жителей центральных и южных регионов Африки инфицированы ВИЧ; в целом в развивающихся странах ежегодно выявляется около 5 миллионов новых случаев заболевания. D.D. Celentano et al. описали одну из немногих успешных правительственных программ, которая позволила контролировать гетеросексуальную передачу ВИЧ-инфекции среди населения развивающейся страны.

Правительство Таиланда расценило эпидемию ВИЧ-инфекции как реальную угрозу будущему страны и с 1991 г. стало проводить "кампанию за 100% пользование презервативами", одобренную всеми слоями общества, в том числе (и это наиболее важно) лицами, занимающимися проституцией. Кроме того, в средствах массовой информации регулярно разъяснялось, как можно свести к минимуму риск передачи инфекций при половых контактах. В ходе проспективного когортного исследования более 4000 призывников каждые 6 мес сдавали кровь для проведения серологического теста на наличие антител к ВИЧ; в результате было выявлено почти четырехкратное снижение частоты ВИЧ-инфицирования. Частота выявления других болезней, передающихся половым путем, например сифилиса, гонореи и мягкого шанкра, снизилась в еще большей степени (табл. 3). Подобные программы могут оказаться эффективными и в других странах (как в Азии, так и в любой точке Земли), в которых распространение ВИЧ-инфекции половым путем носит характер эпидемии.

Литература

1. Gonzalez R., Steiner J.F., Lum A., Barrett P.H. Jr. Decreasing antibiotic use in ambulatory practice: impact of a multidimensional intervention on the treatment of uncomplicated acute bronchitis in adults. JAMA 1993;281:1512—9.

2. Smith K.E., Besser J.M., Hedberg C.W., Leano F.T., Bender J.B., Wicklund J.H., et al. Quinolone-resistant Campylobacter jejuni infections in Minnesota, 1992—1998. Investigation Team. N Engl J Med 1999;340:1525—32.

3. Hiramatsu K., Hanaki H., Ino T., Yabuta K., Oguri T., Tenover F.C. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical strain with reduced vancomycin susceptibility [Letter]. J Antimicrob Chemother 1997;40:135—6.

4. Sieradzki K., Roberts R.B., Haber S.W., Tomasz A. The development of vancomycin resistance in a patient with methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection. N Engl J Med 1999;340:517—23.

5. Waldvogel F.A. New resistance in Staphylococcus aureus [Editorial]. N Engl J Med 1999;340:556—7.

6. Durack D.T. Antibiotics for prevention of endocarditis during dentistry: time to scale back? Ann Intern Med 1998;129:829—31.

7. Walsh T.J., Finberg R.W., Arndt C., Hiemenz J., Schwartz C., Bodensteiner D., et al. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. N Engl J Med 1999;340:764—71.

8. Folsom A.R. Antibiotics for prevention of myocardial infarction? Not yet! [Editorial]. JAMA 1999;281:461—2.

9. Hayden F.G., Osterhaus A.D., Treanor J.J., Fleming D.M., Aoki F.Y., Nicholson K.G., et al. Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenzavirus infections. GG167 Influenza Study Group. N Engl J Med 1997;337:874—80.

10. Herwaldt B.L., Ackers M. An outbreak in 1996 of cyclosporiasis associated with imported raspberries. The Cyclospora Working Group. N Engl J Med 1997;336:1548—56.

11. Osterholm M.T. Lessons learned again: cyclosporiasis and raspberries [Editorial]. Ann Intern Med 1999;130:233—4.

12. Henderson D.A. The looming threat of bioterrorism. Science 1999;283:1279—82.

13. Ledergerber B., Egger M., Opravil M., Telenti A., Hirschel B., Battegay M., et al. Clinical progression and virological failure on highly active antiretroviral therapy in HIV-1 patients: a prospective cohort study. Swiss HIV Cohort Study. Lancet 1999;353:863—8.

14. Bozzette S.A., Berry S.H., Duan N., Frankel M.R., Leibowitz A.A., Lefkowitz D., et al. The care of HIV-infected adults in U.S. HIV Cost and Services Utilization Study Consortium. N Engl J Med 1998;339:1897—904.

15. Elective caesarean-section versus vaginal delivery in prevention of vertical HIV-1 transmission: a randomised clinical trial. The European Mode of Delivery Collaboration. Lancet 1999;353:1035—9.

16. Stringer J.S., Rouse D.J., Goldberg R.L. Prophylactic cesarean delivery for the prevention of perinatal human immunodeficiency virus transmission: the case for restraint. JAMA 1999;281:1946—9.

17. Brosgart C.L., Mitchell T.F., Coleman R.L., Dyner T., Stephenson K.E., Abrams D.I. Clinical experience and choice of drug therapy for human immunodeficiency virus disease. Clin Infect Dis 1999;28:14—22.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"