И. Шимон и Ш. Мелмед
Лечение опухолей гипофиза
Translated with the permission of the ACP — ASIM, from: Shimon I., Melmed Sh. Management of pituitary tumors. Ann Intern Med 1998;129:472—483.
За последнее десятилетие в связи с появлением новых лекарственных средств были достигнуты значительные успехи в лечении аденом гипофиза. Разработаны несколько альтернативных методов терапии таких опухолей. При пролактиномах с выраженной симптоматикой, независимо от их размеров, применяют агонисты дофамина (стимуляторы дофаминовых рецепторов). При этом в большинстве случаев нормализуется уровень пролактина и уменьшаются размеры опухоли. Новые препараты длительно го действия, такие как бромокриптин для парентерального введения и каберголин, более эффективны и удобны для больных. При акромегалии и аденомах, секретирующих адренокортикотропный гормон (АКТГ) или тиреотропный гормон (ТТГ), а также при гормонально-неактивных аденомах успешно применяют хирургическое вмешательство. При опухолях, секретирующих соматотропный гормон (СТГ) или ТТГ, вместо транссфеноидальной аденомэкто мии или в дополнение к ней используют октреотид и аналоги соматостатина длительного действия. Для гормонально-неактивных опухолей с выраженной симптоматикой лекарственная терапия не разработана. В случае неэффективности хирургического лечения АКТГ-секретирующих аденом можно назначить препараты, снижающие уровень кортизола. После удаления аденом, секретирующих АКТГ или ТТГ, и гормонально-неактивных опухолей может потребоваться местная лучевая терапия; реже ее проводят при акромегалии. Успешная резекция гормонально -активных аденом не всегда приводит к полному излечению. С появлением новых препаратов для лечения опухолей гипофиза эффективность консервативного лечения возрастает.
На долю опухолей гипофиза приходится 10% всех внутричерепных новообразований. Поскольку опухоли гипофиза чаще всего диагностируют в молодом возрасте и успешно лечат, важно тщательно диагности ровать их и правильно выбрать терапевтическую тактику. Кроме того, большинство таких опухолей доброкачественные и характеризуются медленным ростом. Симптомы гипо- или гиперсекреции гипофизарных гормонов могут быть обусловлены влиянием опухоли или побочными эффектами лечения. Поэтому как при гормонально-активных, так и при гормонально-неактивных аденомах гипофиза необходимы пожизненные наблюдение и лечение.
Цель любого из видов лечения опухолей гипофиза (хирургического вмешательства, лекарственной или лучевой терапии) — нормализовать секрецию гипофизарных гормонов, ликвидировать клинические проявления гиперсекреции этих гормонов, уменьшить размеры крупной опухоли, сдавливающей жизненно важные структуры головного мозга или полностью устранить ее, а также избежать отдаленных рецидивов. Функцию передней доли гипофиза следует по возможности сохранить; при развитии гипопитуитаризма показана заместительная гормональная терапия.
За последние 10 лет были достигнуты значительные успехи в диагностике и лечении опухолей гипофиза: применение магнитно-резонансной томографии с гадолинием, усовершенствование методики операций с транссфеноидальным доступом и способов стереотаксической лучевой терапии, в частности стереотаксической лучевой хирургии с использованием гамма-ножа. Эти достижения коренным образом изменили тактику ведения больных, особенно при больших инвазивных аденомах. В данном обзоре основное внимание уделено современным методам лекарственной терапии опухолей гипофиза.
Методы
В базе данных MEDLINE проведен поиск публикаций на английском языке по соответствующей тематике за последние 15 лет, включая данные клинических испытаний, описания серий случаев, обзоры и главы из книг. Основным источником информации служили статьи, опубликованные за последние 8 лет в крупных рецензируемых журналах по внутренним болезням и эндокринологии. Кроме того, авторы использовали собственную базу данных, основанную в 1980 г. Использованы также библиогра фические ссылки в отобранных публикациях.
Пролактиномы
На долю пролактином — самых распространенных гормонально-активных аденом гипофиза — приходится приблизительно 60% всех гормонально-активных опухолей [1]. У женщин чаще всего встречаются микроаденомы, проявляющиеся менее выраженной гиперпролактинемией, аменореей, бесплодием и галактореей. У мужчин обычно развиваются макроаденомы, при которых наблюдаются более высокий уровень пролактина, импотенция, снижение полового влечения и бесплодие. Гипогонадизм, вызванный гиперпролактинемией, может сопровождаться остеопорозом. У женщин нелеченая гиперпролактинемия, как правило, протекает благоприятно; вероятность прогрессирования заболевания низкая [2]. Лишь у 5% женщин с микроаденомами впоследствии обнаруживают макроаденомы [1].
Адрес для корреспонденции: Shlomo Melmed, MD, Cedars-Sinai Research Institute, University of California, Los Angeles, School of Medicine, Room 2015, 8700 Beverly Boulevard, Los Angeles, CA 900048, USA.
Бромокриптин был впервые использован при пролактиномах 25 лет назад [3, 4]. С тех пор лекарственная терапия стала ведущим методом лечения этих опухолей [5]. Транссфеноидальная аденомэктомия менее эффективна (см. таблицу). После операции нормализация уровня пролактина наблюдается у 70% больных с микроаденомами и всего у 30% — с макроаденомами [1]. В течение года после хирургическо го вмешательства у 15—20% больных уровень пролактина вновь повышается; отдаленные рецидивы макроаденом отмечаются более чем в 50% случаев [6]. Лучевая терапия пролактин ґом малоэффективна. Таким образом, при пролактиномах любых размеров лечение следует начинать с агонистов дофамина — каберголина и бромокриптина (рис. 1). При этом необходимо тщательное наблюдение, включающее определение уровня пролактина, магнитно-резонанс ную томографию гипофиза и исследование полей зрения. Если лечение агонистами дофамина неэффективно или плохо переносится, а также если оно не приводит к быстрому улучшению зрения у больных с инвазивными макроаденомами, может потребоваться хирургическое вмешательство (см. рис. 1). Резекция опухоли редко приводит к полному излечению, поэтому для снижения уровня пролактина показано дополнительное назначение агонистов дофамина после операции. Поскольку риск прогрессирования микроаденом невелик, для профилактики остеопороза можно назначить эстрогены в низких дозах (если женщина не собирается иметь детей). Считается, что низкие дозы эстрогенов стимулируют рост опухолей гипофиза, хотя это предположение не было доказано ни в одном из опубликованных исследований. Тем не менее такие больные нуждаются в регулярном определении уровня пролактина.
Рис. 1. Алгоритм ведения больных при пролактиномах с клиническими проявлениями.
МРТ — магнитно-резонансная томография.
Бромокриптин
Бромокриптина мезилат — полусинтетическое производное спорыньи, агонист дофамина [7]. Он подавляет секрецию пролактина, связываясь с D2-рецепторами дофамина передней доли гипофиза. Агонисты дофамина подавляют синтез и секрецию пролактина, а также пролиферацию лактотропных клеток [8]. С бромокриптина начинают лечение пролактином любых размеров как у мужчин, так и у женщин (см. рис. 1). При этом у 80—90% больных с микроаденомами быстро снижается уровень пролактина, уменьшаются размеры опухоли и восстанавливается функция половых желез [7, 9]; у подавляющего большинства больных с макроаденомами восстанавливаются поля зрения [7, 10], у 60—75% — нормализуется уровень пролактина и уменьшаются размеры опухоли (более чем на 50%) [7, 10—12]. Быстро (через несколько дней после начала лечения) уменьшается выраженность симптомов, вызванных сдавлением опухолью соседних структур головного мозга, таких как головная боль и нарушения зрения [13]. Половая функция может восстановиться еще до полной нормализации уровня пролактина.
Несмотря на то что для пролактином не характерно развитие устойчивости к бромокриптину, лекарственная терапия не приводит к полному излечению. После отмены препарата гиперпролактинемия часто рецидивирует [14—16]. Опухоль может снова увеличиться, что приводит к возобновлению неврологической симптоматики. Поэтому после достижения эффекта рекомендуют снижать дозу бромокриптина до минимальной поддерживающей [11]. У небольшого числа больных, обычно с микроаденомами, уровень пролактина остается в пределах нормы даже после отмены препарата [17].
Длительный прием бромокриптина приводит к фиброзу и уплотнению опухолевой ткани [18, 19]. Иногда пролактиномы не поддаются лечению агонистами дофамина и продолжают расти [14]. Это может быть обусловлено уменьшением числа D2-рецепторов или нарушениями внутриклеточной передачи сигнала (пострецепторная резистентность) [20]. Резистентность к агонистам дофамина не связана с мутациями гена, кодирующего D2-рецепторы [21]. Для прогнозирования чувствительности к дофаминерги ческим препаратам недавно было предложено использовать сцинтиграфию гипофиза с меченым лигандом D2-рецепторов [22].
Иногда в начале лечения наблюдаются тошнота, рвота, ортостатическая гипотония и обмороки [23]. Сначала бромокриптин назначают в дозе 0,625—1,25 мг во время ужина. Затем дозу постепенно увеличивают; в большинстве случаев она составляет 7,5 мг/сут (по 2,5 мг 3 раза в сутки). Другие побочные эффекты — заложенность носа, психоз, галлюцинации, ночные кошмары, бессонница и головокружение — исчезают после снижения дозы. Приблизительно у 5% больных наблюдается непереносимость бромокриптина для перорального применения. Назначение препарата во время беременности не разрешено Администрацией США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA).
Бромокриптин для перорального применения действует кратковременно, причем значительная часть препарата метаболизируется при первом прохождении через печень. Этих недостатков лишен бромокриптин для парентерального введения, в котором активное вещество содержится в виде постепенно растворяющихся микросфер. Его вводят по 50—100 мг в/м 4 раза в неделю [24]. Побочное действие — тошнота и ортостатическая гипотония в течение суток после первой инъекции [25]. Эффективность обеих форм бромокриптина у больных с макроаденомами одинакова [25, 26].
При непереносимости бромокриптина для перорального применения женщинам можно назначать влагалищные таблетки (2,5 мг 1 раз в сутки). Они столь же эффективны, как и препарат для перорального применения, но в меньшей степени вызывают нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [27, 28].
Каберголин
Каберголин — производное спорыньи, селективный стимулятор D2-рецепторов. Это препарат длительного действия: приема одной дозы достаточно для подавления секреции пролактина в течение 14 сут. Каберголин приводит к уменьшению размеров опухоли у большинства больных с пролактиномами [29]. В крупном двойном слепом испытании J. Webster et al. [30] сравнивали результаты лечения каберголином (по 0,5—1,0 мг 2 раза в неделю) и бромокриптином (по 2,5—5,0 мг 2 раза в сутки). В испытании участвовали 459 женщин с микроаденомами, гиперпролактинемией и аменореей. Нормализация уровня пролактина наблюдалась у 83% больных, получавших каберголин, и у 59% больных, получавших бромокриптин, восстановление половой функции — у 72 и 52% соответственно, исчезновение галактореи —у 90 и 78%. Каберголин реже вызывает побочное действие и лучше переносится, чем бромокриптин. Вместе с тем трудно объяснить относительно низкую эффективность бромокриптина в этом исследовании. Недавно сообщалось, что при использовании каберголина снижается уровень пролактина и уменьшаются размеры опухоли у 73% больных с макроаденомами [31]. Этот препарат может оказаться эффективным при пролактиномах, резистентных к бромокриптину [32].
Перголид
Перголида мезилат — производное спорыньи, агонист дофамина. Длительность его действия превышает 24 ч. При приеме препарата в дозе 200 мкг/сут нормализует уровень пролактина у большинства больных и приводит к уменьшению размеров опухоли у 2/3 больных [33]. Побочные эффекты такие же, как у бромокриптина. Однако перголид не разрешен FDA для лечения пролактинґом.
Лизурид
Лизурид — производное спорыньи, агонист дофамина. В дозах 0,4—2 мг/сут препарат одинаково эффективно снижает уровень пролактина и уменьшает размеры опухоли [34]. Из-за побочных эффектов (тошнота, головокружение и депрессия) использование лизурида ограничено [35]. Препарат не разрешен FDA для лечения пролактинґом.
Хинаголид
Хинаголид — синтетический агонист дофамина — относится к производным хинолина. Препарат селективно взаимодействует с D2-рецепторами. В дозе 0,1—0,5 мг/сут хинаголид нормализует уровень пролактина у 60% больных с макроаденомами. Кроме того, в большинстве случаев он вызывает уменьшение размеров опухоли и восстанавливает половую функцию [37]. Побочные эффекты хинаголида сходны с таковыми у бромокриптина [37]. При его применении возможна нормализация уровня пролактина у 50% больных с пролактиномами, устойчивыми к бромокриптину [39]. Хинаголид не разрешен FDA для лечения пролактинґом.
Аналоги соматостатина
На клетках пролактинґом имеются соматостатиновые рецепторы подтипов 1, 2, 3 и 5 [40—42]. При лечении соматостатином и октреотидом, которые связываются преимущественно с соматостатиновыми рецепторами подтипа 2, уровень пролактина у больных не снижается [43, 44]. Новые аналоги соматостатина, избирательно воздействующие на рецепторы подтипа 5, угнетают секрецию пролактина в культуре клеток пролактиномы человека [45]. Возможно, эти препараты окажутся эффективными в лечении пролактин ґом in vivo.
Заключение
При пролактиномах методом выбора служит лекарственная терапия агонистами дофамина. В редких случаях, когда она неэффективна, показана операция.
СТГ-секретирующие аденомы
СТГ-секретирующие аденомы составляют 20% гормонально-активных опухолей гипофиза. В 75% случаев это доброкачественные макроаденомы с тенденцией к росту около турецкого седла или над ним. Поскольку клинические симптомы (акромегалия) развиваются медленно, диагноз нередко устанавли вают спустя 7—10 лет от начала заболевания [47]. Почти у всех больных акромегалия проявляется огрублением черт лица и увеличением кистей и стоп. Наблюдаются также увеличение размеров внутренних органов, артропатии, синдром запястного канала, мышечная слабость, потливость, а также боли, обусловленные нейро- и артропатиями. Часто встречаются признаки внутричерепного объемного образования — головная боль, гипопитуитаризм и нарушения зрения. При акромегалии повышается риск развития артериальной гипертонии, других сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, обструкции верхних дыхательных путей, апноэ во сне и злокачественных новообразований ЖКТ, что приводит к снижению продолжительности жизни и повышению смертности в 2—3 раза по сравнению с контрольной группой того же возраста [47, 49]. Интересно, что даже у больных с незначительно выраженными биохимическими и клиническими признаками заболевания интенсивное лечение снижает показатели смертности [50].
Рис. 2. Алгоритм ведения больных с аденомами, секретирующими соматотропный гормон (СТГ).
Метод лечения выбирают индивидуально, с учетом возможных благоприятных и неблагоприятных последствий операции, лучевой терапии и лечения аналогами соматостатина. Если СТГ определяют иммунорадиометрическим методом, после пробы с глюкозой уровень этого гормона должен составлять менее 1 мкг/л. ИФР-1 — инсулиноподобный фактор роста 1.
При СТГ-секретирующих аденомах показано хирургическое вмешательство. Лекарственную терапию аналогами соматостатина можно использовать в дополнение к операции, а в некоторых случаях и как основной метод лечения, например предоперацион ная подготовка при больших инвазивных макроаденомах (рис. 2); необходимость в быстром устранении симптомов и снижении уровня СТГ перед операцией; рецидив опухоли; СТГ-секретирующие аденомы у пожилых больных с сопутствующими заболеваниями; отказ больного от операции. Кроме того, аналоги соматостатина или бромокриптин назначают в тех случаях, когда операция не привела к нормализации биохимических показателей [51]. При опухолях, устойчивых к лекарственной терапии, показаны облучение области турецкого седла или дополнительное хирургическое вмешательство. Основные недостатки традиционной лучевой терапии при акромегалии — высокий риск развития позднего гипопитуитаризма и медленное возникновение лечебного эффекта (в течение 5—10 лет). Кроме того, недавнее исследование [52] показало, что облучение гипофиза при акромегалии не нормализует секрецию инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), несмотря на снижение концентрации СТГ в случайных пробах крови. Многообещающие результаты получены при стереотаксическом разрушении СТГ-секретирующих аденом с помощью гамма-ножа, но отдаленные последствия такого лечения еще предстоит изучить.
Хирургическое лечение
При СТГ-секретирующих аденомах методом выбора служит транссфеноидальная аденомэктомия (при условии высокой квалификации хирурга). В случае микроаденом излечение наблюдается в 70% случаев, при макроаденомах — в 50% [53, 54] (см. рис. 2 и таблицу). Выраженность симптомов, связанных с гипертрофией мягких тканей, начинает уменьшаться сразу же после удаления опухоли. Уровень СТГ обычно нормализуется через час после операции, а уровень ИФР-1 — через неделю. Если опухоль окружена капсулой, после ее удаления симптомы сдавления близлежащих структур обычно исчезают, а функцию гипофиза удается сохранить. У 5—10% больных через несколько лет после операции акромегалия рецидивирует, а у 15% отмечаются признаки гипопитуитаризма.
Октреотид
Октреотида ацетат — октапептид, синтетический аналог соматостатина длительного действия — был предложен для лечения акромегалии более 10 лет назад [55]. Его применение позволяет обойтись без операции и лучевой терапии. Период полувыведения препарата из плазмы крови после его подкожного введения составляет 2 ч. Октреотид подавляет секрецию СТГ по крайней мере в 40 раз эффективнее, чем соматостатин. Препарат воздействует на соматостатиновые рецепторы подтипов 2 и 5 [56], которые имеются на клетках СТГ-секретирующих опухолей [40—42]. Обычно начинают с приема по 50 мкг 3 раза в сутки; при необходимости суточную дозу увеличивают до 1500 мкг. Иногда эффект достигается при меньших дозах, но у некоторых больных даже при назначении максимальных доз не происходит полного подавления гормональной активности опухоли. Угнетение секреции СТГ после пробного введения препарата коррелирует с количеством соматостати новых рецепторов, определяемым с помощью изотопного сканирования с использованием меченого октреотида [57]. От степени подавления секреции СТГ зависят и отдаленные результаты лечения.
У большинства больных с акромегалией через час после подкожного введения 100 мкг октреотида уровень СТГ снижается до 20—30% от исходного; этот эффект сохраняется в течение 4—6 ч [58]. Устойчивость к препарату наблюдается лишь у 10% больных [59]. У 50% больных с акромегалией, получающих октреотид 3 раза в сутки, уже через 5 ч после инъекции уровень СТГ снижается до Ј5 мкг/л, а у 25% — до Ј2 мкг/л [58]; у 47% нормализуется уровень ИФР-1 [58, 59]. При макроаденомах нормализация уровня ИФР-1 наблюдается в 42% случаев, а при микроаденомах — в 82% [58]. Недавно были получены еще более впечатляющие результаты: в группе из 103 больных, получавших октреотид в течение длительного времени (в среднем 1 год), через 2 ч после инъекции препарата уровень СТГ не превышал 5 мкг/л у 65% больных и 2 мкг/л — у 40% больных. У 56% больных с исходно повышенной концентрацией ИФР-1 в ходе лечения отмечалась ее нормализация [60]. Почти у 75% больных быстро (в течение нескольких дней или недель после начала терапии) уменьшалась выраженность головной боли и гипертрофии мягких тканей [58, 59]. Улучшение состояния отмечали до 95% больных, что свидетельствует о более выраженном клиническом эффекте октреотида по сравнению с биохимическими изменениями (снижение уровня СТГ до Ј2 мкг/л после пробы с глюкозой, нормализация уровня ИФР-1) [60]. У 40% больных в течение нескольких месяцев существенно уменьшились размеры опухоли [58, 59], однако после отмены препарата опухоль вновь увеличивалась [58]. Длительное (до 10 лет) лечение октреотидом не вызывало снижения восприимчивости к нему.
У 25% больных с акромегалией наблюдаются симптомы сахарного диабета. В таких случаях применение октреотида повышает чувствительность к инсулину и снижает потребность в нем. Кроме того, при акромегалии возможны гипертрофия и диастолическая дисфункция левого желудочка, ИБС, артериальная гипертония. Применение октреотида не излечивает артериальную гипертонию, однако нормализация уровня СТГ и ИФР-1 сопровождается быстрым снижением массы левого желудочка [61]. Во многих случаях препарат уменьшает степень обструкции верхних дыхательных путей и тяжесть апноэ во сне [62].
Обычно лечение октреотидом хорошо переносится; побочные эффекты — тошнота, чувство тяжести в животе, нарушение всасывания жиров, понос и метеоризм — встречаются у 1/3 больных. Большинство этих эффектов обусловлено влиянием препарата на секрецию и перистальтику ЖКТ [63]. Обычно перечисленные симптомы исчезают в течение 2 нед [60]. Наиболее опасный побочный эффект — нарушение функции желчного пузыря, которое проявляется снижением его сократитель ной способности после приема пищи и задержкой опорожнения. В США у 30% больных, длительно получающих октреотид, обнаруживают бессимптомную желчнокаменную болезнь или желчный осадок по данным УЗИ [58, 60]. Среди других побочных эффектов отмечаются снижение толерантности к глюкозе в связи с преходящим незначительным угнетением секреции инсулина, развитие бессимптомной брадикардии, депрессия, снижение уровня тироксина (T4) и боль в области инъекции. Изредка при длительном лечении образуются антитела к октреотиду [64], что приводит к значительному замедлению выведения препарата из организма и увеличению длительности его действия.
Препарат октреотида длительного действия (не одобренный FDA) содержит активное вещество в виде микросфер. В отличие от препаратов для подкожного введения, он обеспечивает более высокие максимальную и минимальную концентрации препарата в крови в течение более длительного времени (после однократного введения 30 мг препарата внутримышечно подавление секреции СТГ сохраняется в течение 6 нед) [65, 66]. При длительном лечении достигается устойчивое подавление секреции СТГ и ИФР-1 [67] и уменьшение размеров опухоли.
Ланреотид
Ланреотид — еще один препарат, до сих пор не утвержденный FDA для лечения СТГ-секретирующих опухолей — представляет собой циклический октапептид, длительно действующий аналог соматостатина. После однократного введения 30 мг препарата внутримышечно нормализация уровней СТГ и ИФР-1 сохраняется в течение 10—14 сут [68, 69]. Длительная терапия ланреотидом эффективна у 66% больных с акромегалией, что сравнимо с результатами лечения октреотидом. Однако в первом случае больные более строго соблюдали схему лечения, так как ланреотид нужно вводить гораздо реже, чем октреотид. У 15% больных отмечалось выраженное уменьшение размеров опухоли [69, 70]. Наиболее распространенные побочные эффекты ланреотида — преходящая боль в животе и понос, наблюдающиеся в начале лечения, а также бессимптомная желчнокаменная болезнь.
Указанные препараты длительного действия эффективны, хорошо переносятся и удобны для больных. Возможно, они заменят используемый в настоящее время октреотид для подкожного введения и станут средством выбора при лечении акромегалии.
Агонисты дофамина (стимуляторы дофаминовых рецепторов)
Бромокриптин подавляет секрецию СТГ при акромегалии, но у здоровых может вызывать увеличение уровня этого гормона в крови. До появления октреотида бромокриптин широко применяли для лечения акромегалии. При этом требовались более высокие дозы, чем для лечения пролактинґом — 20 мг/сут и выше. Кроме того, если уровень пролактина при пролактиномах нормализовался на 3-й день терапии, то уровень СТГ при акромегалии — только после 3—4 сут приема бромокриптина. По данным 31 клинического исследования, в котором участвовали 549 больных с акромегалией, бромокриптин оказался менее эффективным, чем октреотид [71]. При лечении бромокриптином уровень СТГ снижался до 10 мкг/л у 53% больных, а до Ј5 мкг/л — у 20% [71]. Уровень ИФР-1 нормализовался только у 10% больных, уменьшение размеров гормонально-активных опухолей было отмечено в 20% случаев [71]. Большинство больных этой группы отмечали субъектив ное улучшение, которое не зависело от уровня СТГ и ИФР-1. У 11 больных, получавших каберголин в дозе 1 мг 2 раза в неделю, нормализации уровня СТГ и ИФР-1 не отмечалось [72], однако ежедневный прием 0,5 мг препарата приводил к снижению уровня СТГ и ИФР-1 и уменьшению размеров опухоли [73]. При лечении хинаголидом в дозе 0,3—0,6 мг/сут уровень СТГ и ИФР-1 нормализовался у 30% больных [72].
При комбинированной терапии октреотидом и бромокриптином концентрация СТГ и ИФР-1 снижается в большей степени, чем при монотерапии любым из этих препаратов [74, 75]. Биодоступность бромокриптина при этом увеличивалась [75].
Блокаторы рецепторов СТГ и антагонисты соматолиберина
Для лечения акромегалии можно использовать аналоги СТГ, которые блокируют периферические рецепторы этого гормона [76, 77], и антагонисты соматолиберина, блокирующие его действие на гипоталамо-гипофизарном уровне и тем самым подавляющие секрецию СТГ и ИФР-1 [78, 79].
Заключение
При СТГ-секретирующих микроаденомах методом выбора служит хирургическое вмешательство. После удаления макроаденом уровень СТГ часто вновь увеличивается, поэтому у таких больных в качестве дополнения к операции или в качестве основного метода лечения используют лекарственную терапию [51]. При неэффективности этой тактики прибегают к лучевой терапии.
АКТГ-секретирующие аденомы
Размеры большинства АКТГ-секретирующих аденом (90%) не достигают 10 мм. На их долю приходится 15% всех гормонально-активных аденом гипофиза. В настоящее время методом выбора при синдроме Кушинга считается селективная транссфено идальная аденомэктомия после тщательного предоперационного уточнения локализации опухоли (рис. 3). При микроаденомах излечение достигается в 80—90% случаев [80], а при макроаденомах — только в 50%. После операции может развиться гипопитуита ризм со стойким гипокортицизмом, хотя у большинства больных послеоперационная надпочечниковая недостаточность исчезает спустя 6 мес. Даже после успешной операции, произведенной высококвали фицированным нейрохирургом, в 5% случаев гиперкортицизм рецидивирует.
В случае неэффективности операции показано облучение гипофиза. При этом через несколько лет излечиваются до 15% больных. Для быстрого устранения гиперкортицизма можно сочетать лучевую и лекарственную терапию. С появлением эффективных лекарственных препаратов для лечения синдрома Кушинга (снижающих уровень кортизола в крови), значительно уменьшилась потребность в двусторонней адреналэктомии. При этой операции отмечаются высокая летальность, большое количество осложнений, необходимость в постоянной заместитель ной гормональной терапии и риск развития синдрома Нельсона. Тем не менее изолированную лекарственную терапию при синдроме Кушинга применяют редко, обычно как дополнительный метод.
Ингибиторы синтеза стероидов
Митотан
Митотан (адренолитическое средство) подавляет секрецию кортизола путем ингибирования 11b-гидроксилазы и ферментов, расщепляющих боковую цепь холестерина, а также за счет разрушения клеток коры надпочечников. Митотан выпускается в лекарственной форме, растворимой в кишечнике. Препарат назначают в дозе 12 г/сут. Через 8 мес приема ремиссия наблюдается у 83% больных [81]. Сочетание приема митотана с облучением гипофиза в течение 8—16 мес нормализует биохимические показатели в 80—100% случаев [81, 82]. После отмены препарата частота стойкой ремиссии уменьшается до 50—70% [81, 82]. К побочным эффектам митотана относятся расстройства функции ЖКТ, неврологи ческие нарушения, гинекомастия, гиперлипидемия, сыпь, повышение активности печеночных ферментов и гипоальдостеронизм.
Кетоконазол и этомидат
Противогрибковый препарат кетоконазол относится к производным имидазола. Он угнетает ряд ферментов системы цитохрома P-450, включая ферменты, участвующие в расщеплении боковой цепи холестерина, а также 17,20-лиазу и 11b-гидроксилазу. Кетоконазол назначают в дозе 600—800 мг/сут в 2 приема. Применение препарата приводит к снижению уровня кортизола в большинстве случаев синдрома Кушинга [83]. Тем не менее компенсаторного увеличения концентрации АКТГ не наблюдается. Предполагается, что кетоконазол напрямую угнетает секрецию АКТГ. Из побочных эффектов часто встречаются повышение активности печеночных ферментов, гинекомастия, расстройства функции ЖКТ и отеки [83]. Другое производное имидазола — этомидат, относится к средствам для внутривенного наркоза. Этомидат тоже подавляет синтез кортизола. При введении в дозе 0,3 мг/кг/ч, не вызывающей наркоз, он очень быстро снижает концентрацию кортизола в крови [84]. Препарат не одобрен FDA для лечения АКТГ-секретирующих опухолей.
Метирапон
Применение метирапона — ингибитора 11b-гидроксилазы — в дозе 2—4 г/сут нормализует уровень кортизола плазмы у 50—75% больных с синдромом Кушинга [85]. К побочным эффектам относятся тяжелые тошнота и рвота, гирсутизм, неврологические нарушения, а также образование угрей.
Аминоглутетимид и трилостан
Аминоглутетимид (противосудорожное средство) подавляет активность ряда ферментов системы цитохрома P-450, участвующих в синтезе стероидов. При синдроме Кушинга его назначают по 250 мг 3 раза в сутки. Препарат эффективен менее чем в 50% случаев [86], однако при использовании аминоглутетимида в сочетании с облучением гипофиза положительный результат достигается у большинства больных. Побочное действие включает седативный эффект, тошноту, сыпь и развитие зоба.
Производное карбонитрила — трилостан, блокирует превращение прегненолона в прогестерон. В дозах от 200 до 1000 мг/сут он снижает продукцию кортизола. Побочное действие сходно с таковым у аминоглутетимида [83]. Препарат не одобрен FDA.
Рис. 3. Алгоритм ведения больных с аденомами, секретирующими адренокортикотропный гормон (АКТГ).
Нейромодуляторы гипофизарной секреции АКТГ
При синдроме Кушинга октреотид неэффективен [83]. Длительная терапия бромокриптином приводит к подавлению секреции АКТГ и нормализа ции уровня глюкокортикоидов в крови и моче менее чем у 10% больных [83]. Применение ципрогептадина, дающего антисеротониновый и антигистаминный эффект, в дозе 24 мг/сут у некоторых больных вызывает подавление секреции АКТГ и кортизола [83]. К побочным эффектам препарата относятся сонливость, повышенный аппетит и увеличение массы тела.
Заключение
При АКТГ-секретирующих аденомах методом выбора служит селективная транссфеноидальная аденомэктомия. Если она оказалась неэффективной, для устранения вторичного гиперкортицизма назначают препараты, снижающие уровень кортизола в крови (обычно в сочетании с облучением гипофиза). Как правило, применяют митотан. Препарат принимают в течение многих месяцев до тех пор, пока не будет достигнут эффект лучевой терапии. Вместо митотана или в комбинации с ним можно использовать аминоглутетимид и метирапон.
ТТГ-секретирующие аденомы
ТТГ-секретирующие аденомы встречаются редко; на их долю приходится 0,5—1% всех опухолей гипофиза. Гиперсекреция ТТГ приводит к вторичной (центральной) гипертироксинемии и образованию зоба. Более 70% таких опухолей относятся к макроаденомам [87]. Лечение начинают с полной или частичной резекции опухоли. Полное удаление опухоли через транссфеноидальный или субфронтальный доступ не всегда возможно в связи с большими размерами и инвазивным ростом, характерными для многих ТТГ-секретирующих аденом. После операции (в сочетании с лучевой терапией или без нее) уровень тиреоидных гормонов в крови нормализуется приблизительно у 2/3 больных [87], хотя полное излечение наступает лишь у 1/3 из них. Дополнительная тиреоидэктомия или терапия антитиреоидными средствами (метимазол, пропилтиоурацил) не улучшают исходы аденомэктомии и лучевой терапии. Более того, подобная тактика в отдельных случаях ускоряет рост опухоли и способствует инвазивному росту за счет устранения регулирующего влияния гормонов щитовидной железы на клетки, секретирующие ТТГ. Агонисты дофамина тоже не подавляют секрецию ТТГ опухолью.
Октреотид в дозе 50—750 мкг подкожно 2—3 раза в сутки уменьшает уровень ТТГ и a-субъединиц ТТГ до 50% и ниже от исходного более чем у 90% больных. У 80% больных уровень ТТГ нормализуется. В половине случаев уменьшаются размеры опухоли, в 75% — улучшается зрение, почти всегда удается достичь эутиреоидного состояния [87—89]. У некоторых больных октреотид вызывает чрезмерное угнетение секреции ТТГ и гипотиреоз, требующий дополнительного назначения тиреоидных гормонов. При ТТГ-секретирующих опухолях обычно требуются меньшие дозы октреотида, чем при акромегалии [89]. Применение нового аналога соматостатина длительного действия — ланреотида — в дозе 30 мг внутримышечно каждые 2 нед в течение нескольких месяцев нормализует уровни ТТГ и тиреоидных гормонов у больных с ТТГ-секретирующими аденомами [90]. Таким образом, в тех случаях, когда операция и лучевая терапия не приводят к излечению, эффективны аналоги соматостатина.
Гормонально-неактивные аденомы гипофиза
На долю гормонально-неактивных аденом приходится около 1/3 всех опухолей гипофиза и бґольшая часть макроаденом. Эти опухоли происходят из гонадотропных клеток, но симптомы гиперсекреции гонадотропинов обычно отсутствуют, поскольку отдельные субъединицы этих гормонов (a, ФСГ-b и, редко, ЛГ-b) секретируются в разных количествах. Гормонально-неактивные опухоли обычно проявляются симптомами сдавления перекреста зрительного нерва и другими неврологи ческими нарушениями, а также гипопитуитариз мом (обычно наблюдается недостаточная продукция гонадотропинов), обусловленным сдавлением нормальной ткани гипофиза. Гипопитуитаризм в свою очередь приводит к гипогонадизму.
Рис. 4. Алгоритм ведения больных с гормонально-неактивным объемным образованием в области гипофиза.
МРТ — магнитно-резонансная томография.
У 90% больных единственным способом уменьшить массу опухоли, устранить симптомы сдавления соседних структур головного мозга и снизить секрецию a-субъединицы гонадотропинов служит резекция опухоли через транссфеноидальный или, реже, субфронтальный доступ [91]. Как правило, опухоль удаляют не полностью (рис. 4). У 70% больных с дефектами полей зрения после операции наступает улучшение [92]. Хирургическое вмешательство обычно позволяет устранить гипопитуитаризм, однако после операции нередко развиваются несахарный диабет и синдром гиперсекреции антидиуретическо го гормона. Через 5—6 лет после успешной операции около 15% опухолей рецидивирует. Во избежание этого при неполном удалении аденомы назначают дополнительное облучение гипофиза. При бессимптомных аденомах, не сопровождающихся сдавлением перекреста зрительного нерва, можно ограничиться наблюдением.
Лечение агонистами дофамина в большинстве случаев неэффективно, поскольку незначительное уменьшение размеров опухоли наблюдается менее чем у 10% больных [13]. Имеются сообщения о том, что у небольшого числа больных применение бромокриптина способствует снижению исходно повышенного уровня ФСГ [93, 94], ЛГ [95] и a-субъединицы гонадотропинов [94, 95].
На клетках гормонально-неактивных аденом были обнаружены соматостатиновые рецепторы подтипов 2 и 5 [41, 42]. Тем не менее октреотид лишь незначительно снижает уровень гонадотро пинов и a-субъединицы в сыворотке [96, 97]. У некоторых больных с макроаденомами, получавших октреотид, улучшилось зрение [96, 96] и уменьшились размеры опухоли [97, 98]. Примечательно, что улучшение зрения не всегда сопровождается уменьшением размеров опухоли [96, 97]. Таким образом, у большинства больных с гормонально-неактивными аденомами терапия октреотидом не вызывает улучшения и не приводит к нормализации биохимических показателей.
Длительное применение агонистов гонадолиберина у здоровых лиц приводит к уменьшению количества рецепторов гонадолиберина на поверхности гонадотропных клеток и снижению секреции гонадотропинов. Однако при гормонально-не активных аденомах эти препараты не влияют на секрецию гонадотропинов или даже стимулируют ее [99]. Селективный антагонист гонадолиберина — Нал-Глу ГТРГ*, подавляет секрецию гонадолиберина у больных с аденомами из гонадотроп ных клеток и повышенным уровнем ФСГ в сыворотке, но не вызывает уменьшения размеров опухоли [100]. Следовательно, величина таких аденом — основной показатель, от которого зависят клинические симптомы опухоли, — не зависит от гипоталамической регуляции.
Эффективность новых препаратов для лечения гормонально-неактивных опухолей гипофиза не доказана. Единственным методом лечения крупных аденом, сопровождающихся симптомами внутричерепного объемного образования, остается транссфеноидальная резекция опухоли. При бессимптомных микроаденомах без угрозы нарушений зрения немедленное вмешательство не требуется и можно ограничиться наблюдением.
Комплексный подход к лечению опухолей гипофиза
Существуют различные подходы к лечению опухолей гипофиза. Можно выбрать операцию, лучевую или лекарственную терапию. Каждый из этих методов имеет свои достоинства и недостатки. Выбор зависит от типа опухоли. Как правило, при гормонально-неактивных аденомах, большинстве АКТГ- и ТТГ-секретирующих аденом, а также при небольших СТГ-секретирующих аденомах проводят хирургическое вмешательство. При пролактиномах, а также при неэффективности операций по поводу ТТГ-, СТГ- или АКТГ-секретирующих аденом показана лекарственная терапия. Послеоперационную лучевую терапию проводят при гормонально-неактивных аденомах или при гормонально-активных опухолях, устойчивых к лекарственной терапии. Кроме того, при выборе метода лечения принимают во внимание общее состояние больного, риск, связанный с общей анестезией при операции, побочные эффекты (например, гипопитуитаризм после лучевой терапии) и стоимость лечения. Учет всех перечисленных факторов позволяет принять достаточно обоснованное решение.
Лекарственная терапия пролактинґом входит в компетенцию терапевта, в то время как тактику лечения акромегалии, синдрома Кушинга и гормонально-неактивных опухолей обычно определяет эндокринолог. Тем не менее, даже привлекая к лечебному процессу множество специалистов, терапевт координирует их действия и участвует в решении вопросов о заместительной гормональной терапии и лечении осложнений, например сахарного диабета, сердечной недостаточности, остеопороза и артрита. Поскольку большинство описанных в данном обзоре методов лечения подразумевает длительное или даже пожизненное наблюдение, врач, осуществляющий его, должен знать связанные с ними побочные эффекты и осложнения.
*ГТРГ — гонадотропин-рилизинг-гормон, или гонадолиберин (Примеч. ред.).
Литература
1. Molitch M.E. Prolactinoma. In: Melmed S., ed. The Pituitary. Cambridge, MA: Blackwell Science; 1995:443—77.
2. Schlechte J., Dolan K., Sherman B., Chapler F., Luciano A. The natural history of untreated hyperprolactinemia: a prospective analysis. J Clin Endocrinol Metab 1989;68:412—8.
3. Besser G.M., Parke L., Edwards C.R., Forsyth I.A., McNeilly A.S. Galactorrhea: successful treatment with reduction of plasma prolactin levels by brom-ergocryptine. Br Med J 1972;3:669—72.
4. Thorner M.O., McNeilly A.S., Hagan C., Besser G.M. Long-term treatment of galactorrhea and hypogonadism with bromocriptine. Br Med J 1974;2:419—22.
5. Molitch M.E., Thorner M.O., Wilson C. Management of prolactinomas. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:996—1000.
6. Feigenbaum S.L., Downey D.E., Wilson C.B., Jaffe R.B. Transsphenoidal pituitary resection for preoperative diagnosis of prolactin-secreting pituitary adenoma in women: long term follow-up. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:1711—9.
7. Vance M.L., Evans W.S., Thorner M.O. Drugs five years later. Bromocriptine. Ann Intern Med 1984;100:78—91.
8. Wood D.F., Johnston J.M., Johnston D.G. Dopamine. the dopamine D2 receptor and pituitary tumours. Clin Endocrinol (Oxf) 1991;34:455—66.
9. Gomez F., Reyes F.I., Faiman C. Nonpuerperal galactorrhea and hyperprolactinemia. Clinical findings, endocrine features and therapeutic responses in 56 cases. Am J Med 1977;62:648—60.
10. Molitch M.E., Elton R.L., Blackwell R.E., Caldwell B., Chang R.J., Jaffe R., et al. Bromocriptine as primary therapy for prolactin-secreting macroadenomas: results of a prospective multicenter study. J Clin Endocrinol Metab 1985;60:698—705.
11. Liuzzi A., Dallabonzana D., Oppizzi G., Verde G.G., Cozzi R., Chiodini P., et al. Low doses of dopamine agonists in the long-term treatment of macroprolactinomas. N Engl J Med 1985;313:656—9.
12. Berezin M., Shimon I., Hadani M. Prolactinoma in 53 men: clinical characteristics and modes of treatment (male prolactinoma). J Endocrinol Invest 1995;18:436—41.
13. Thorner M.O., Martin W.H., Rogol A.D., Morris J.L., Perryman R.L., Conway B.P., et al. Rapid regression of pituitary prolactinomas during bromocriptine treatment. J Clin Endocrinol Metab 1980;51:438—45.
14. Bevan J.S., Webster J., Burke C.W., Scanlon M.F. Dopamine agonists and pituitary tumor shrinkage. Endocr Rev 1992;13:220—40.
15. Van't Verlaat J.W., Croughs R.J. Withdrawal of bromocriptine after long-term therapy for macroprolactinomas: effect on plasma prolactin and tumour size. Clin Endocrinol 1991;34:175—8.
16. Johnston D.G., Hall K., Kendall-Taylor P., Patrick D., Watson M., Cook D.B. Effect of dopamine agonist withdrawal after long-term therapy in prolactinomas. Studies with high-definition computerised tomography. Lancet 1984;2:187—92.
17. Klibanski A., Zervas N.T. Diagnosis and management of hormone-secreting pituitary adenomas. N Engl J Med 1991;324:822—31.
18. Landolt A.M., Osterwalder V. Perivascular fibrosis in prolactinomas: is it increased by bromocriptine? J Clin Endocrinol Metab 1984;58:1179—83.
19. Esiri M.M., Bevan J.S., Burke C.W., Adams C.B. Effect of bromocriptine treatment on the fibrous tissue content of prolactin-secreting and nonfunctioning macroadenomas of the pituitary gland. J Clin Endocrinol Metab 1986;63:383—8.
20. Pellegrini I., Rasolonjanahary R., Gunz G., Bertrand P., Delivet S., Jedynak C.P., et al. Resistance to bromocriptine in prolactinomas. J Clin Endocrinol Metab 1989;69:500—9.
21. Friedman E., Adams E.F., Hoog A., Gejman P.V., Carson E., Larsson C., et al. Normal structural dopamine type 2 receptor gene in prolactin-secreting and other pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab 1994;78:568—74.
22. de Herder W.W., Reijs A.E., Kwekkeboom D.J., Hofland L.J., Nobels F.R., Oei H.Y., et al. In vivo imaging of pituitary tumours using a radiolabelled dopamine D2 receptor radioligand. Clin Endocrinol (Oxf) 1996;45:755—67.
23. Pakes D. Drug therapy: bromocriptine. N Engl J Med 1979;301:873—8.
24. Schettini G., Lombardi G., Merola B., Colao A., Miletto P., Caruso E., et al. Rapid and long-lasting suppression of prolactin secretion and shrinkage of prolactinomas after injection of long-acting repeatable form of bromocriptine (Parlodel LAR). Clin Endocrinol (Oxf) 1990;33:161—9.
25. Haase R., Jaspers C., Schulte H.M., Lancranja I., Pfingsten H., Orri-Fend M., et al. Control of prolactin-secreting macroadenomas with parenteral, long-acting bromocriptine in 30 patients treated for up to 3 years. Clin Endocrinol (Oxf) 1993;38:165—76.
26. Ciccarelli E., Miola C., Grottoli S., Avataneo T., Lancranjan I., Camanni F. Long term therapy of patients with macroprolactinoma using repeatable injectable bromocriptine. J Clin Endocrinol Metab 1993;76:484—8.
27. Katz E., Schran H.F., Adashi E.Y. Successful treatment of a prolactin-producing pituitary macroadenoma with intravaginal bromocriptine mesylate: a novel approach to intolerance of oral therapy. Obstet Gynecol 1989;73:517—20.
28. Kletzky O.A., Vermesh M. Effectiveness of vaginal bromocriptine in treating women with hyperprolactinemia. Fertil Steril 1989;51:269—72.
29. Bevan J.S., Davis J.R. Cabergoline: an advance in dopaminergic therapy. Clin Endocrinol (Oxf) 1994;41:709—12.
30. Webster J., Piscitelli G., Polli A., Ferrari C.I., Ismail I., Scanlon M.F. A comparison of cabergoline and bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemic amenorrhea. Cabergoline Comparative Study Group. N Engl J Med 1994;331:904—9.
31. Biller B.M., Molitch M.E., Vance M.L., Cannistraro K.B., Davis K.R., Simons J.A., et al. Treatment of prolactin-secreting macroadenomas with the once-weekly dopamine agonist cabergoline. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:2338—43.
32. Colao A., Di Sarno A., Sarnacchiaro F., Ferone D., Di Renzo G., Merola B., et al. Prolactinomas resistant to standard dopamine agonists respond to chronic cabergoline treatment. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:876—83.
33. Kleinberg D.L., Boyd A.E. 3d, Wardlaw S., Frantz A.G., George A., Bryan N., et al. Pergolide for the treatment of pituitary tumors secreting prolactin or growth hormone. N Engl J Med 1983;309:704—9.
34. Chiodini P., Liuzzi A., Cozzi R., Verde G., Oppizzi G., Dallabonzana D., et al. Size reduction of macroprolactinomas by bromocriptine or lisuride treatment. J Clin Endocrinol Metab 1981;53:737—43.
35. Bouloux P.M., Besser G.M., Grossman A., Moult P.J. Clinical evaluation of lysuride in the management of hyperprolactinaemia. Br Med J (Clin Res Ed) 1987;294:1323—4.
36. Vance M.L., Cragun J.R., Reimnitz C., Chang R.J., Rashef E., Blackwell R.E., et al. CV 205-502 treatment of hyperprolactinemia. J Clin Endocrinol Metab 1989;68:336—9.
37. Vance M.L., Lipper M., Klibanski A., Biller B.M., Samaan N.A., Molitch M.E. Treatment of prolactin-secreting pituitary macroadenomas with the long-acting non-ergot dopamine agonist CV 205-502. Ann Intern Med 1990;112:668—73.
38. Homburg R., West C., Brownell J., Jacobs H.S. A double-blind study comparing a new non-ergot, long-acting dopamine agonist, CV 205-502, with bromocriptine in women with hyperprolactinaemia. Clin Endocrinol (Oxf) 1990;32:565—71.
39. Brue T., Pellegrini I., Gunz G., Morange I., Dewailly D., Brownell J., et al. Effects of the dopamine agonist CV 205-502 in human prolactinomas resistant to bromocriptine. J Clin Endocrinol Metab 1992;74:577—84.
40. Miller G.M., Alexander J.M., Bikkal H.A., Katznelson L., Zervas N.T., Klibanski A. Somatostatin receptor subtype gene expression in pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:1386—92.
41. Greenman Y., Melmed S. Heterogenous expression of two somatostatin receptor subtypes in pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab 1994;78:398—403.
42. Greenman Y., Melmed S. Expression of three somatostatin receptor subtypes in pituitary adenomas: evidence for preferential SSTR5 expression in the mammosomatotroph lineage. J Clin Endocrinol Metab 1994;79:724—9.
43. Lamberts S.W., Zweens M., Klijn J.G., Van Vroonhoven C.C., Stefanko S.Z., Del Pozo E. The sensitivity of growth hormone and prolactin secretion to the somatostatin analogue SMS 201-995 in patients with prolactinomas and acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf) 1986;25:201—12.
44. Bronstein M.D., Knoepfelmacher M., Liberman B., Marino R. Jr., Germek O.A., Schally A.V. Absence of suppressive effect of somatostatin on prolactin levels in patients with hyperprolactinemia. Horm Metab Res 1987;19:271—4.
45. Shimon I., Yan X., Taylor J.E., Weiss M.H., Culler M.D., Melmed S. Somatostatin receptor (SSTR) subtype-selective analogues differentially suppress in vitro growth hormone and prolactin in human pituitary adenomas. Novel potential therapy for functional pituitary tumors. J Clin Invest 1997;100:2386—92.
46. Nabarro J.D. Acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf) 1987;26:481—512.
47. Molitch M.E. Clinical manifestations of acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am 1992;21:597—614.
48. Ituarte E.A., Petrini J., Hershman J.M. Acromegaly and colon cancer. Ann Intern Med 1984;101:627—8.
49. Bengtsson B.A., Eden S., Ernest I., Oden A., Sjogren B. Epidemiology and long-term survival in acromegaly. A study of 166 cases diagnosed between 1955 and 1984. Acta Med Scand 1988;223:327—35.
50. Bates A.S., Van't Hoff W., Jones J.M., Clayton R.N. An audit of outcome of treatment in acromegaly. Q J Med 1993;86:293—9.
51. Melmed S., Jackson I., Kleinberg D., Klibanski A. Current treatment guidelines for acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2646—52.
52. Barkan A.L., Halasz I., Dornfeld K.J., Jaffe C.A., Friberg R.D., Chandler W.F., et al. Pituitary irradiation is ineffective in normalizing plasma insulin-like growth factor I in patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:3187—91.
53. Fahlbusch R., Honegger J., Buchfelder M. Surgical management of acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am 1992;21:669—92.
54. Melmed S., Ho K., Klibanski A., Reichlin S., Thorner M. Clinical review 75: recent advances in pathogenesis, diagnosis, and management of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:3395—402.
55. Lamberts S.W., Uitterlinden P., Verschoor L., van Dongen K.J., del Pozo E. Long-term treatment of acromegaly with the somatostatin analogue SMS 201-995. N Engl J Med 1985;313:1576—80.
56. Shimon I., Taylor J.E., Dong J.Z., Bitonte R.A., Kim S., Morgan B., et al. Somatostatin receptor subtype specificity in human fetal pituitary cultures. Differential role of SSTR2 and SSTR5 for growth hormone, thyroid-stimulating hormone, and prolactin regulation. J Clin Invest 1997;99:789—98.
57. Ur E., Mather S.J., Bomanji J., Ellison D., Britton K.E., Grossman A.B., et al. Pituitary imaging using a labelled somatostatin analogue in acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf) 1992;36:147—50.
58. Ezzat S., Snyder P.J., Young W.F., Boyajy L.D., Newman C., Klibanski A., et al. Octreotide treatment of acromegaly. A randomized, multicenter study. Ann Intern Med 1992;117:711—8.
59. Vance M.L., Harris A.G. Long-term treatment of 189 acromegalic patients with the somatostatin analog octreotide. Results of the International Multicenter Acromegaly Study Group. Arch Intern Med 1991;151:1573—8.
60. Newman C.B., Melmed S., Snyder P.J., Young W.F., Boyajy L.D., Levy R., et al. Safety and efficacy of long-term octreotide therapy of acromegaly: results of a multicenter trial in 103 patients—a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:2768—75.
61. Lim M.J., Barkan A.L., Buda A.J. Rapid reduction of left ventricular hypertrophy in acromegaly after suppression of growth hormone hypersecretion. Ann Intern Med 1992;117:719—26.
62. Grunstein R.R., Ho K.K., Sullivan C.E. Effect of octreotide, a somatostatin analog, on sleep apnea in patients with acromegaly. Ann Intern Med 1994;121:478—83.
63. Consensus statement: benefits versus risks of medical therapy for acromegaly. Acromegaly Therapy Consensus Development Panel. Am J Med 1994;97:468—73.
64. Orskov H., Christensen S.E., Weeke J., Kaal A., Harris A.G. Effects of antibodies against octreotide in two patients with acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf) 1991;34:395—8.
65. Flogstad A.K., Halse J., Haldorsen T., Lancranjan I., Marbach P., Bruns C., et al. Sandostatin LAR in acromegalic patients: a dose-range study. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:3601—7.
66. Stewart P.M., Kane K.F., Stewart S.E., Lancranjan I., Sheppard M.C. Depot long-acting somatostatin analog (Sandostatin-LAR) is an effective treatment for acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:3267—72.
67. Flogstad A.K., Halse J., Bakke S., Lancranjan I., Marbach P., Bruns C., et al. Sandostatin LAR in acromegalic patients: long term treatment. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:23—8.
68. Heron I., Thomas F., Dero M., Gancel A., Ruiz J.M., Schatz B., et al. Pharmacokinetics and efficacy of a long-acting formulation of the new somatostatin analog BIM 23014 in patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1993;76:721—7.
69. Giusti M., Gussoni G., Cuttica C.M., Giordano G. Effectiveness and tolerability of slow release lanreotide treatment in active acromegaly: six-month report on an Italian multicenter study. Italian Multicenter Slow Release Lanreotide Study Group. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:2089—97.
70. Caron P., Morange-Ramos I., Conge M., Jaquet P. Three year follow-up of acromegalic patients treated with intramuscular slow-release lanreotide. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:18—22.
71. Jaffe C.A., Barkan A.L. Treatment of acromegaly with dopamine agonists. Endocrinol Metab Clin North Am 1992;21:713—35.
72. Colao A., Ferone D., Marzullo P., Di Sarno A., Cerbone G., Sarnacchiaro F., et al. Effect of different dopaminergic agents in the treatment of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:518—23.
73. Hewlett T.A., Robertson I.J.A., Liddicoat A. Acromegaly: shrinkage of macroadenomas with cabergoline [Abstract]. Proceedings of The Endocrine Society 79th Annual Meeting. Minneapolis, MN, June 1997.
74. Lamberts S.W., Zweens M., Verschoor L., del Pozo E. A comparison among the growth hormone-lowering effects in acromegaly of the somatostatin analog SMS 201-995, bromocriptine, and the combination of both drugs. J Clin Endocrinol Metab 1986;63:16—20.
75. Flogstad A.K., Halse J., Grass P., Abisch E., Djoseland O., Kutz K., et al. A comparison of octreotide, bromocriptine, or a combination of both drugs in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1994;79:461—5.
76. Chen W.Y., Chen N., Yun J., Wagner T.E., Kopchick J.J. In vitro and in vivo studies of antagonistic effects of human growth hormone analogs. J Biol Chem 1994;269:15892—7.
77. Chen W.Y., Wight D.C., Metha B.V., Wagner T.E., Kopchick J.J. Glycine 119 of bovine growth hormone is critical for growth-promoting activity. Mol Endocrinol 1991;5:1845—51.
78. Kovacs M., Zarandi M., Halmos G., Groot K., Schally A.V. Effects of acute and chronic administration of a new potent antagonist of growth hormone-releasing hormone in rats: mechanisms of action. Endocrinology 1996;137:5364—9.
79. Jaffe C.A., Frieberg R.D., Barkan A.L. Suppression of growth hormone (GH) secretion by a selective GH-releasing hormone (GHRH) antagonist. Direct evidence for involvement of endogenous GHRH in the generation of GH pulses. J Clin Invest 1993;92:695—701.
80. Mampalam T.J., Tyrrell J.B., Wilson C.B. Transsphenoidal microsurgery for Gushing disease. A report of 216 cases. Ann Intern Med 1988;109:487—93.
81. Luton J.P., Mahoudeau J.A., Bouchard P., Thieblot P., Hautecouverture M., Simon D., et al. Treatment of Cushing's disease by O, p'DDD. Survey of 62 cases. N Engl J Med 1979;300:459—64.
82. Schteingart D.E., McKenzie A.K. Twelve-hour cycles of adrenocorticotropin and cortisol secretion in Cushing's disease. J Clin Endocrinol Metab 1980;51:1195—8.
83. Miller J.W., Crapo L. The medical treatment of Cushing's syndrome. Endocr Rev 1993;14:443—58.
84. Schulte H.M., Benker G., Reinwein D., Sippell W.G., Allolio B. Infusion of low dose etomidate: correction of hypercortisolemia in patients with Cushing's syndrome and dose-response relationship in normal subjects. J Clin Endocrinol Metab 1990;70:1426—30.
85. Verhelst J.A., Trainer P.J., Hewlett T.A., Perry L., Rees L.H., Grossman A.B., et al. Short and long-term responses to metyrapone in the medical management of 91 patients with Cushing's syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 1991;35:169—78.
86. Misbin R.I., Canary J., Willard D. Aminoglutethimide in the treatment of Cushing's syndrome. J Clin Pharmacol 1976;16:645—51.
87. Beck-Peccoz P., Brucker-Davis F., Persani L., Smallridge R.C,. Weintraub B.D. Thyrotropin-secreting pituitary tumors. Endocr Rev 1996;17:610—38.
88. Comi R.J., Gesundheit N., Murray L., Gorden P., Weintraub B.D. Response of thyrotropin-secreting pituitary adenomas to a long-acting somatostatin analogue. N Engl J Med 1987;317:12—7.
89. Chanson P., Weintraub B.D., Harris A.G. Octreotide therapy for thyroid-stimulating hormone-secreting pituitary adenomas. A follow-up of 52 patients. Ann Intern Med 1993;119:236—40.
90. Gancel A., Vuillermet P., Legrand A., Catus F., Thomas F., Kuhn J.M. Effects of a slow-release formulation of the new somatostatin analogue lanreotide in TSH-secreting pituitary adenomas. Clin Endocrinol (Oxf) 1994;40:421—8.
91. Ridgway E.C., Klibanski A., Ladenson P.W., Clemmons D., Beitins I.Z., McArthur J.W., et al. Pure alpha-secreting pituitary adenomas. N Engl J Med 1981;304:1254—9.
92. Melen O. Neuro-ophthalmologic features of pituitary tumors. Endocrinol Metab Clin North Am 1987;16:585—608.
93. Berezin M., Olchovsky D., Pines A., Tadmor R., Lunenfeld B. Reduction of follicle-stimulating hormone (FSH) secretion in FSH-producing pituitary adenoma by bromocriptine. J Clin Endocrinol Metab 1984;59:1220—2.
94. Vance M.L., Ridgway E.C., Thorner M.O. Follicle-stimulating hormone and a-subunit-secreting pituitary tumor treated with bromocriptine. J Clin Endocrinol Metab 1985;61:580—4.
95. Klibanski A., Deutsch P.J., Jameson J.L., Ridgway E.C., Crowley W.F., Hsu D.W., et al. Luteinizing hormone-secreting pituitary tumor: biosynthetic characterization and clinical studies. J Clin Endocrinol Metab 1987;64:536—42.
96. de Bruin T.W., Kwekkeboom D.J., Van't Verlaat J.W., Reubi J.C., Krenning E.P., Lamberts S.W., et al. Clinically nonfunctioning pituitary adenoma and octreotide response to long term high dose treatment, and studies in vitro. J Clin Endocrinol Metab 1992;75:1310—7.
97. Katznelson L., Oppenheim D.S., Coughlin J.F., Kliman B., Schoenfeld D.A., Klibanski A. Chronic somatostatin analog administration in patients with a-subunit-secreting pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab 1992;75:1318—25.
98. Plockinger U., Reichel M., Fett U., Saeger W., Quabbe H.J. Preoperative octreotide treatment of growth hormone-secreting and clinically nonfunctioning pituitary macroadenomas: effect on tumor volume and lack of correlation with immunohistochemistry and somatostatin receptor scintigraphy. J Clin Endocrinol Metab 1994;79:1416—23.
99. Snyder P.J. Gonadotroph adenomas. In: Melmed S. The Pituitary. Cambridge, MA: Blackwell Science; 1995:559—75.
100. McGrath G.A., Goncalves R., Udupa J.K., Grossman R.I., Pavlou S.N., Molitch M.E., et al. New technique for quantification of pituitary adenoma size: use in evaluating treatment of gonadotroph adenomas with a gonadotropin-releasing hormone antagonist. J Clin Endocrinol Metab 1993;76:1363—8.
Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"