А.С. Аметов, К.В. Овсянников
Актуальные вопросы терапии сахарного диабета II типа

Кафедра эндокринологии и диабетологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва

Сахарный диабет (СД) II типа — чрезвычайно распространенное заболевание, которому сопутствуют уменьшение продолжительности жизни и ухудшение ее качества, высокая инвалидность, а также высокая стоимость лечебно-диагностических мероприятий. Очевидно, что наилучшим терапевтическим подходом является всесторонне патогенетически обоснованный, однако СД II типа по своей сути — группа гетерогенных нарушений углеводного обмена, что обусловливает отсутствие единой общепринятой теории патогенеза этого заболевания так же, как и четкого алгоритма лечения больных с СД II типа. Тем не менее основная задача при терапии СД II типа состоит в поддержании уровня глюкозы в крови, близкого к нормальному, что позволит снизить риск развития осложнений заболевания в несколько раз.

Основные звенья патогенеза СД II типа — генетически детерминированные дефект секреции инсулина b-клетками островков поджелудочной железы (островков Лангерганса) и инсулинорезистентность периферических тканей, которые образуют некий порочный круг: чем сильнее выражена инсулинорезистентность, тем больше инсулина вырабатывается островковыми b-клетками для ее преодоления, и чем выше концентрация инсулина в крови, тем ниже становится чувствительность к нему периферических тканей. В результате этого динамического процесса развиваются гипергликемия и манифестация СД. Из всех противодиабетических препаратов только производные сульфонилмочевины (СМ) одновременно влияют на оба ключевых звена патогенеза СД II типа, что объясняет популярность их применения при этом заболевании.

Основной точкой приложения препаратов СМ является b-клетка островков поджелудочной железы. Производные СМ связываются со специфическими рецепторами, расположенными на поверхности b-клетки, которые интегрированы в структуру АТФ-зависимых калиевых каналов плазматических мембран [1]. Необходимо отметить, что именно эти каналы играют исключительную роль в процессах деполяризации клеточных мембран: при изменении концентрации АТФ происходит закрытие АТФ-зависимых калиевых каналов, что приводит к деполяризации мембраны. В ответ открываются кальциевые каналы, ионы Са²⁺ свободно входят в клетку, концентрация внутриклеточного Са²⁺ повышается, благодаря чему происходит сокращение внутриклеточных микрофиламентов, и b-клетка секретирует инсулин путем экзоцитоза [2]. Кроме того, при увеличении содержания ионов Са²⁺ в цитозоле активируются калиевые каналы второго типа — кальцийзависимые калиевые каналы, открытие которых вызывает реполяризацию мембраны. Это в свою очередь приводит к закрытию кальциевых каналов, развитию деполяризации и инициации нового цикла секреции инсулина (см. рисунок).

Рисунок . Процессы деполяризации и реполяризации в b-островковой клетке поджелудочной железы, обусловливающие секрецию инсулина [по 3].

Полагают, что кроме так называемого панкреатического эффекта препараты СМ оказывают внепанкреатическое действие. Это происходит за счет повышения числа и сродства к данному гормону инсулиновых рецепторов в тканях в связи с увеличением активности тирозинкиназы, которая инициирует биологический эффект инсулина [4]. Одновременно снижается продукция глюкозы в печени, усиливается активность гликогенсинтетазы в мышечной ткани, повышается утилизация глюкозы в периферических тканях [5].

В настоящее время производные СМ делятся на препараты первого и второго поколения, основное отличие между которыми заключается в выраженности снижения уровня глюкозы в крови: у производных СМ второго поколения по сравнению с препаратами первого поколения этот эффект выше в сотни раз, благодаря чему препараты второго поколения используются в гораздо более низких дозах. Выбор препарата СМ несомненно должен быть строго индивидуален, подбор дозы производиться в каждом конкретном случае, с учетом высокого риска развития гипогликемических состояний у пожилых больных. Естественно, что при подборе препарата должны учитываться его специфические особенности и нежелательные последствия.

Глибенкламид (Манинил) обеспечивает наиболее выраженное снижение уровня глюкозы в крови, поэтому применение данного препарата показано в тех случаях, когда прием остальных производных СМ оказался неэффективен. При использовании глибенкламида необходимо помнить о высоком риске развития гипогликемических состояний [6]. В последнее время появились новые формы глибенкламида, которые характеризуются большей (практически 100%) биодоступностью, создают меньший риск развития гипогликемических состояний, в связи с чем использование препарата становится все более распространенным.

Гликлазид (Диабетон) вызывает менее выраженное по сравнению с глибенкламидом снижение уровня глюкозы в крови. Однако секреция инсулина после приема препарата носит более физиологический характер, что проявляется наличием ранней фазы секреции инсулина, а это в свою очередь приводит к более продуктивному действию гормона на уровне периферических тканей. Еще одной особенностью гликлазида является наличие ряда свойств, не связанных с его основным действием. К этим свойствам относятся влияние на систему микроциркуляции, которая при декомпенсированном СД подвергается неблагоприятному воздействию; устранение дисбаланса в системе гемостаза, также появляющегося при нарушении углеводного обмена; улучшение липидного состава плазмы крови; ангиопротективное действие и улучшение реологических свойств крови [7].

Гликвидон (Глюренорм®) также вызывает более мягкое по сравнению с глибенкламидом снижение уровня глюкозы в крови, однако является в свою очередь единственным препаратом СМ, который выводится в основном через желудочно-кишечный тракт (около 95% препарата), а не через почки (менее 5%). Благодаря этому свойству гликвидон является препаратом выбора для больных со сниженной выделительной функцией почек при наличии сопутствующей почечной патологией или поздних осложнений СД, таких как диабетическая нефропатия. Отличительной особенностью гликвидона является его кратковременное действие, что позволяет возможность назначать препарат в тех дозах и в том режиме, которые соответствуют индивидуальным потребностям больного, многократно изменяющимся в течение дня. Данная особенность препарата позволяет уменьшить вероятность усугубления гиперинсулинемии за счет долговременной стимуляции клеток. При этом устраняется целый ряд состояний, сопровождающих гиперинсулинемию, таких как дислипидемия и атерогенез, артериальная гипертония, потенцирование инсулинорезистентности, которая в конечном счете приводит к дальнейшему усугублению гиперинсулинемии. Применение гликвидона также способствует более "экономному" режиму работы инкреторной части поджелудочной железы, что во-первых, устраняет или замедляет развитие феномена "вторичной неэффективности", и во-вторых многократно снижает возможность развития гипогликемических реакций, особенно нежелательных и опасных у больных преклонного возраста.

Возрастающий в последнее время интерес к дополнительным, не связанным с основным, сахароснижающим, действием препаратов СМ не обошел стороной и гликвидон. Было проведено значительное количество научных работ, посвященных этой теме. В ходе открытого многоцентрового исследования, проводимого в 68 медицинских центрах 8 стран Восточной Европы по применению гликвидона у больных СД II типа в виде монотерапии была показана его высокая эффективность, сравнимая с эффективностью других производных СМ [8]. Изучалось также влияние гликвадона на уровень липидов плазмы крови. В целом в большинстве центров существенного влияния данного препарата на изучаемый показатель выявлено не было, однако в некоторых клиниках было отмечено достоверное снижение уровня общего холестерина и триглицеридов. Сходные данные были получены в исследовании, посвященном более детальному изучению влияния гликвидона на липидный профиль сыворотки крови [9]. Было отмечено достоверное снижение уровня триглицеридов и холестерина в основном за счет фракции липопротеинов низкой плотности. Вопреки существовавшему мнению о связи между терапией препаратами СМ и снижением уровня антиатерогенного компонента холестерина — липопротеинов высокой плотности, в ходе работы было показано, что терапия гликвидоном не влияет на уровень липопротеинов высокой плотности [10].

В ходе изучения влияния гликвидона на уровень артериального давления было установлено, что у больных с артериальной гипертонией при терапии гликвидоном достоверно снижается уровень как систолического, так и диастолического давления, а также уменьшается общее периферическое сопротивление сосудов и улучшается диастолическая функция левого желудочка [8, 11]. Одним из возможных механизмов гипотензивного и сосудорасширяющего эффектов при терапии гликвидоном может быть снижение базального уровня инсулина; при этом выявлена положительная корреляция между снижением базального уровня инсулина и показателями суточного артериального давления.

Наиболее интересным представляется эффект препаратов, применяемых у больных с СД II типа, на систему микроциркуляции. Доказано, что кроме опосредованного действия (благодаря улучшению метаболических процессов и компенсации углеводного обмена, являющихся основными факторами, ответственными за развитие диабетической микроангиопатии), препараты СМ оказывают также прямой эффект на внутрисосудистую микроциркуляцию. В ряде работ было показано, что на фоне субкомпенсации и компенсации углеводного обмена основными эффектами глюренорма явились уменьшение вязкости крови, а также снижение агрегации эритроцитов и агрегационной активности тромбоцитов [12]. В ходе других исследований отмечено снижение продукции сосудосуживающего фактора тромбокса на А2, что, помимо всего прочего, обеспечивает улучшение внутрипочечной гемодинамики и дает антипротеинурический эффект у больных с выраженной диабетической нефропатией [13]. В то же время не было отмечено влияния терапии гликвидона на содержание эндотелиальных вазоактивных факторов эндотелина-1 и простациклина I₂ [13].

Эти факты дают основание рассматривать гликвидон в качестве препарата выбора не только для больных СД в сочетании со сниженной функцией почек, но и для больных как с впервые выявленным, так и с длительным СД II типа.

Особое место в терапии СД II типа занимает глимепирид (Амарил) — новый препарат из группы производных СМ отчасти из-за своей новизны, отчасти из-за принципиальных отличий, позволяющих называть его производным СМ третьего поколения.

Отличительными особенностями фармакодинамики препарата является его связывание с субъединицей рецептора СМ, молекулярная масса которого 65 кДа, тогда как другие производные СМ связывают ся в основном с субъединицей массой 140 кДа. Это обусловливает высокую скорость ассоциации глимепирида с рецептором (в 2,5—3 раза быстрее, чем глибенкламид), а также скорость диссоциации из данного соединения (в 8—9 раза быстрее, чем глибенкламид). До сих пор существовала точка зрения о наличии положительной корреляции между сродством производных СМ к рецептору, с одной стороны, и деполяризационной активностью и высвобождением инсулина, с другой. Однако в случае с глимепиридом при исследовании in vitro было показано обратное: более высокая кинетика ассоциации и диссоциации препарата (в сравнении с глибенкламидом) коррелирует с его деполяризационной способностью и высокой активностью при стимуляции секреции инсулина [14].

Согласно результатам исследования in vivo, прием одинаковых доз глибенкламида и глимепирида сопровождается гораздо менее значительным повышением уровня инсулинемии в случае глимепирида. В ходе клинических испытаний установлено, что уровень гликемии при использовании глимепирида снижается быстрее и при более низкой дозировке в сравнении с препаратами СМ второго поколения. Особенно необходимо подчеркнуть, что эти эффекты достигаются при относительно низком уровне инсулина в крови [15]. Приведенные данные представляют большой интерес в отношении состояний и заболеваний, так или иначе связанных с наличием гиперинсулинемии. Высокая эффективность глимепирида в снижении уровня глюкозы в крови наряду с отсутствием или весьма умеренным гиперинсули немическим действием объясняется наличием выраженного внепанкреатического эффекта препарата.

Говоря о внепанкреатическом действии глимепирида, необходимо упомянуть о роли глюкагона в патогенезе СД II типа. Установлено, что a-клетки поджелудочной железы, синтезирующие глюкагон, также как и b-клетки, чувствительны к глюкозе; при развитии СД a-клетки, также как и b-клетки, перестают реагировать на повышение уровня глюкозы в крови снижением секреции глюкагона. Полагают, что патологический процесс, происходящий при этом в a-клетке, сходен по своей природе с таковым в b-клетке. Таким образом, в нарушении углеводного обмена при СД II типа в известной мере принимает участие повышение уровня глюкагона в крови. В ходе изучения влияния глимепирида на продукцию глюкагона было установлено, что в отличие от препаратов СМ второго поколения он практически не вызывает увеличения секреции глюкагона [16]. Этот факт может служить объяснением более выраженного внепанкреатического действия глимепирида.

Внепанкреатическое действие глимепирида не ограничивается регуляцией уровня глюкагона в крови. Необходимо упомянуть также стимуляцию фосфолипазы С, которая играет ключевую роль в стимуляции образования гликогена и жиров, а также в увеличении содержания в клеточной плазматической мембране молекул — транспортеров глюкозы [17] на фоне приема препарата.

Вопрос о возникновении гипогликемических состояний при терапии препаратами СМ чрезвычайно актуален, особенно у пожилых больных, а также при выполнении физических упражнений, рекомендованных как одно из важнейших составляющих комплексной терапии СД II типа. В исследованиях по изучению риска развития гипогликемических состояний на фоне приема глимепирида, показано статистически значимое снижение количества таких эпизодов по сравнению с числом эпизодов гипогликемических состояний у больных, получающих другие препараты производных СМ [15]. На фоне приема глимепирида изучался профиль секреции инсулина во время физических нагрузок. Установлено, что в период физической активности секреция инсулина снижается так же, как в физиологических условиях у здоровых людей (механизм предупреждения гипогликемии во время физической работы).

Для решения вопроса о кратности приема глимепирида был проведен ряд исследований. Больные, сопоставимые по основным характеристикам, были разделены на 2 группы. В 1-й группе больные принимали 6 мг препарата однократно, во 2-й группе — по 3 мг 2 раза в день [18]. Результаты исследования показали, что более выгодным как с экономической, так и с клинической точки зрения является прием препарата один раз в сутки. Несомненно, что при однократном приеме препарата больные СД II типа, зачастую страдающие диабетической энцефалопатией, имеющие широкий спектр сопутствующих заболеваний, а также низкий уровень мотивации к сотрудничеству с врачом в управлении СД, обладают значительным преимуществом по сравнению с больными, принимающими другие производные СМ 2 раза в день и чаще. Для определения оптимального режима дозирования глимепирида был проведен ряд исследований, в которых изучали динамику содержания глюкозы в крови в ответ на прием различных доз глимепирида. При приеме 4 и 8 мг препарата эффект был значительно более выражен, чем при приеме 1 мг, однако в случае приема 4 и 8 мг глимепирида различий эффекта обнаружено не было [19]. Таким образом, подбор дозы препарата следует начинать с 1 мг, а наивысшая суточная доза, как правило, составляет всего 4 мг.

К сожалению, со временем у некоторых больных развивается вторичная резистентность к препаратам СМ, что объясняется дальнейшим прогрессированием нарушений, происходящих в b-клетках и приводящих к усугублению их дисфункции. Необходимо также отметить, что в условиях гипергликемии и токсического действия глюкозы на ткани при этом наблюдается снижение остаточной секреции инсулина, однако при стимуляции b-клеток аргинином секреторный ответ остается адекватным, что свидетельствует о специфичности снижения чувствительности рецепторов к глюкозе у b-клеток островков поджелудочной железы. В большинстве случаев при назначении таким больным препаратов инсулина уровень глюкозы в крови снижается и чувствительность b-клеток к глюкозе восстанавливается [20, 21].

Большой интерес в связи с изложенным представляет комбинированная терапия препаратами инсулина и пероральными средствами, вызывающи ми снижение уровня глюкозы в крови, в частности производными СМ. Был проведен ряд работ и по изучению комбинированной терапии препаратами инсулина и глимепиридом, результаты которых продемонстрировали несомненное преимущество такого рода терапии по сравнению с монотерапией инсулином: более низкая суточная доза инсулина, низкая частота гипогликемических состояний и их слабая выраженность [3].

Таким образом, можно констатировать, что у врачей появился еще один препарат, позволяющий успешно управлять СД II типа, обладающий целым рядом принципиально новых характеристик: возможность однократного приема, низкий риск развития гипогликемических состояний, адекватный гипогликемический эффект при наименьшем повышении уровня инсулина в крови, высокая активность в относительно низких дозах. Появление глимепирида открывает новые страницы в использовании препаратов СМ в управлении СД II типа.

Литература

1. Boyd A. Sulfonylurea receptors, ion chanels and fruit files. Diabetes 1988;37:847—56.

2. Malaisse W.J., Lebrun P. Mechanisms of sulfonylurea-indused insulin release. Diabetes Care 1990;13:9—18.

3. Hoechst AG, Scientific Monograph Amaryl

4. Kolterman O., Gray R., Shapiro G., et al. The acute and chronic effects of sulfonylurea therapy in type 2 diabetic subjects. Diabetes 1984;33(4):346—54.

5. Nyomba B., Freymond D., Raz I., Stone K., Mott D.M., Bogardus C. Sceletal muscle glycogen synthase activity in subjects with non-insulin dependent diabetes mellitus after gliburide therapy. Metab Clin Exp 1990;39:1204—10.

6. Bijlstra P., Lutterman J.A., Russel F.G., Thien T., Smits P. Selective interaction of sulfonylurea derivatives with vascular and pancreatis K-ATP channels in man. Diabetologia 1995;38(suppl 1):A43.

7. Pierre-Jean Guillausseau. Диабет II типа: современные данные. Учебно-методический сборник научно-исследовательской группы Сервье. М1996.

8. Лиммер Й., Кениг Э., Рупрехт Э., Профозич В., Гранич М., Шкрабало З. Диабетология Кроатика 20 (приложение 1). Эффективность и переносимость Глюренорма - Диабетология Кроатика 20 (приложение 1). Загреб 1992.

9. Аметов А.С., Перова Н.В., Винницкая Н.Л., Топчиашвили В.З. Атерогенность липидного спектра плазмы крови на фоне сахароснижающей терапии у пациентов с инсулиннезави симым сахарным диабетом. Пробл эндокринол 1995;3:13—6.

10. Betteridge D.G. Diabet Med 1989;6:195—218.

11. Шустов С.Б., Ромашевский Б.В. Влияние Глюренорма на уровень артериального давления у больных инсулиннезависи мым сахарным диабетом с гипертонической болезнью. Пробл эндокринол 1998;1:23—6.

12. Кахновский И.М. и др. Сравнительная оценка влияния глюренорма и некоторых препаратов сульфонилмочевины на показатели внутрисосудистой микроциркуляции при сахарном диабете II типа. Пробл эндокринол 1993;2:1—3.

13. Шестакова М.В., Шамхалова М.Ш., Уханова Т.Ю. и др. Глюренорм при диабетической нефропатии: влияние на функциональное состояние почек и эндотелий сосудов. Пробл эндокринол 1996;2:18—21.

14. Schmid-Antomarchi H., De Weille J., Fosset M., Lazdunski M. The receptor for the anti-diabetic sulfonylureas controls the activity of the ATP-modulated K⁺-channel in insulin secreting cells. J Biol Chem 1987;262:15840—4.

15. Draeger E. Clinical profile of glimepiride. Diab Res Clin Pract 1995;28(suppl):139—46.

16. Geisen K. Special Pharmacology of the New Sulfonylurea Glimepiride. Arzneim Forsch Drug Res 1988;8:1120—30.

17. Muler G., Saloh Y., Geisen K. Extrapancreatic effects of sulfonylureas- a compartion between glimepiride and conventional sulfonylureas. Diab Res Clin Pract 1995;28(suppl):115—37.

18. Bowen A.J., et al. A clinical efficacy, safety, pharmacodynamic, and farmacokinetic crossover study of glimepiride given once a day and tvice a day in subjects with non-insulin dependent diabetes mellitus. Hoechst AG, Scientific Monograph Amaryl: 1993;84—5.

19. Stalker D.J., et al. The effect of age and dosing regimen on the pharmacokinetics of glimepiride in subjects with NIDDM. Pharm Res 1994;11(suppl):339.

20. Barnett A.H. Insulin in the management of type 2 diabetes. Diabet Rev Int 1996;5:12—4.

21. Colwell J.A. Should we use intensive insulin therapy after oral agents failure in type 2 diabetes? Diabetes Care 1996;19:896—8.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"