К. Мальстром, Г. Родригес-Гомес, Х. Гуэрра, К. Вилларан, А. Пинейро, Л.К. Уэй, Б.К. Сейденберг, Т.Ф. Рейсс
Сравнительная эффективность перорального приема монтелукаста, ингаляций беклометазона и плацебо при бронхиальной астме

Translated, with permission of ACP—ASIM, from: K. Malstrom, G. Rodriguez-Gomez, J. Guerra, C. Villaran, A. Pineiro, L.X. Wei, B.C. Seidenberg, T.F. Reiss, for the Montelukast/Beclomethasone Study Group. Oral montelukast, inhaled beclomethasone, and placebo for chronic asthma. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;130:487—95.

Актуальность проблемы

Было показано, что антагонисты лейкотриеновых рецепторов для перорального применения можно использовать при лечении бронхиальной астмы (БА).

Цель

Сравнить эффективность приема монтелукаста (антагониста лейкотриеновых рецепторов), плацебо и ингаляций беклометазона.

Структура исследования

Рандомизированное двойное слепое испытание с двойным плацебо-контролем и параллельными группами продолжительностью 12 нед.

Клиническая база

36 медицинских учреждений в разных странах.

Больные

895 больных в возрасте 15—85 лет с БА и объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁), равным 50—85% от должных величин.

Лечение

Прием монтелукаста (по 10 мг перед сном); ингаляции беклометазона (по 200 мкг 2 раза в сутки) с помощью буферной насадки (спейсера); плацебо.

Критерии оценки

Основные: выраженность симптомов БА в дневное время суток, оцениваемая по специальной шкале в баллах, и ОФВ₁. Дополнительные: максимальная скорость выдоха (МСВ), оцениваемая утром и вечером; частота использования b₂-адреностимуляторов по мере необходимости; число пробуждений ночью; снижение качества жизни, связанное с основным заболеванием; учащение и утяжеление приступов БА.

Результаты

После 12 нед исследования ОФВ₁ увеличился на 13,1% в группе беклометазона, на 7,4% — в группе монтелукаста и на 0,7% — в группе плацебо (р<0,001 для всех сравнений с плацебо; р<0,01 для сравнения беклометазона с монтелукастом). Средняя выраженность симптомов БА в дневное время уменьшилась на 0,62 балла в группе беклометазона, на 0,41 — в группе монтелукаста и на 0,17 — в группе плацебо (р<0,001 для всех сравнений с плацебо; р<0,01 для сравнения беклометазона с монтелукастом). Применение обоих препаратов привело к повышению МСВ, улучшению качества жизни, уменьшению частоты приступов и числа пробуждений ночью, увеличению числа дней, в течение которых симптомы БА отсутствовали, и уменьшению общей продолжительности обострений (р<0,001 для всех сравнений с плацебо; р<0,01 для сравнения беклометазона с монтелукастом). Несмотря на то что в среднем беклометазон оказался эффективнее монтелукаста, действие последнего начиналось раньше и было более выраженным в начале лечения. Снижение числа эозинофилов в крови было одинаковым в обеих группах лечения (р<0,05 для всех сравнений с плацебо). За время испытания переносимость беклометазона, монтелукаста и плацебо была практически одинаковой.

Выводы

Несмотря на то что эффект беклометазона более выражен, чем эффект монтелукаста, оба препарата приносят пользу больным с бронхиальной астмой. Результаты данного исследования свидетельствуют о возможности использования указанных препаратов для постоянного лечения этого заболевания.

Согласно рекомендациям Национальной образовательной программы по профилактике бронхиальной астмы, при всех формах этого заболевания, за исключением легкой с периодически возникающими симптомами, показано постоянное лечение. В настоящее время с этой целью чаще всего используют ингаляции кортикостероидных препаратов [1]. Несмотря на то, что ингаляционные формы кортикостероидов эффективны и безопасны, соблюдение схемы лечения представляет определенные трудности, особенно для пожилых и детей [2, 3].

Одними из ключевых медиаторов воспаления, участвующих в патогенезе БА, служат цистеиновые лейкотриены [4]. Недавние клинические исследования, посвященные антагонистам лейкотриеновых рецепторов [5—7] и ингибиторам 5-липоксигеназы [8], показали, что эти препараты эффективны при БА. Согласно современным клиническим рекомендациям, они могут использоваться в качестве альтернативных препаратов первого ряда для постоянного лечения БА [1]. Также было доказано, что монтелукаст — мощный избирательный антагонист лейкотриеновых рецепторов [9], эффективен у взрослых (при 12-недельном курсе лечения) и детей (при 8-недельном курсе лечения), страдающих БА, и переносится не хуже плацебо [10—12]. До настоящего времени не было опубликовано сообщений о результатах сравнения эффективности антагонистов лейкотриеновых рецепторов и ингаляционных кортикостероидных препаратов при БА. Данное плацебо-контролируемое испытание с параллельными группами было предпринято для сравнения эффективности монтелукаста и плацебо в рамках III фазы клинических испытаний, но впоследствии в его рамках стали дополнительно сравнивать эффективность монтелукаста и ингаляций беклометазона при БА, требующей ежедневного постоянного лечения.

Адрес для корреспонденции: Theodore F. Reiss, MD, Merck Research Laboratories, RY 33-648, PO Box 2000, Rahway, NJ 07065, USA; e-mail: theodore-reiss@merck.com.; http://www.acponline.org.

Методы

Больные

В исследование включались некурящие мужчины и женщины старше 15 лет, которые к моменту начала исследования страдали БА в течение 1 года и более и не имели сопутствующих заболеваний. Другие критерии включения: 1) ОФВ₁ в пределах 50—85% от должных величин; 2) увеличение ОФВ₁ на 15% или больше после ингаляций b₂-адреностимуляторов в ходе по крайней мере 2 из 3 предварительных посещений врача на протяжении вводного периода (см. ниже); 3) исходная выраженность симптомов БА в дневное время — не менее 64 баллов (из 336 возможных); 4) ежедневное использование по крайней мере одной дозы b₂-адреностимуляторов короткого действия в ингаляциях (сальбутамол).

Критериями исключения служили применение кортикостероидных препаратов в ингаляциях или таблетках, кромолина либо недокромила в течение 4 нед перед первым обследованием; использование b₂-адреностимуляторов длительного действия, М-холиноблокаторов или теофиллина в течение 2 нед перед первым обследованием; применение H₁-блокаторов длительного действия (астемизола — в течение 3 мес, терфенадина или лоратадина — в течение 2 нед перед первым обследованием). Допускались периодическое использование H₁-блокаторов короткого действия и иммунотерапия, если последняя была начата не позднее чем за 6 мес до первого обследования, а месячные дозы иммуномодуляторов не менялись.

Структура исследования

Данное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание с параллельными группами состояло из 3 периодов. В течение вводного периода (2 нед) всем больным назначали плацебо с использованием простого слепого метода. Затем больные были разделены на 3 группы; на протяжении периода лечения (12 нед) первая группа получала монтелукаст, вторая — ингаляции беклометазона по 200 мкг 2 раза в сутки, третья — плацебо (лечение назначали с использованием двойного слепого метода). Соотношение числа больных в группах монтелукаста, беклометазона и плацебо составило 3:2:2. Единая схема распределения больных составлялась с помощью компьютера. Больные, исследователи и сотрудники координирующего центра не знали о составе групп до тех пор, пока не была полностью завершена обработка результатов.

В период выведения препаратов некоторым больным из групп монтелукаста и беклометазона (по схеме распределения больных эта подгруппа должна была составить около 40 человек) назначили плацебо с использованием двойного слепого метода. Остальные участники из групп вмешательства продолжили лечение. Это позволило оценить последствия отмены препаратов.

Исследование проводилось на базе 36 центров в 19 странах Европы, Африки, Австралии, Центральной и Южной Америки. Протокол исследования и формы информированного согласия больного были одобрены местными этическими комитетами. Все больные перед включением в исследование подписали форму информированного согласия, за больных моложе 18 лет это сделали их родители или опекуны. Участников набирали среди больных упомянутых клинических центров и по объявлениям в местной прессе.

Лечение

Использовались таблетки монтелукаста по 10 мг в оболочке, сходные таблетки плацебо, ингаляторы с беклометазоном по 100 мкг на 1 вдыхание (“Allen & Hanburys”, Stockley Park, United Kingdom) и сходные ингаляторы с плацебо. Больным назначали прием 1 таблетки на ночь и по 2 вдыхания из ингалятора перед сном и утром (с помощью буферной насадки AeroChamber фирмы “Clement Clark”, Columbus, Ohio, USA). При необходимости больные пользовались ингаляциями сальбутамола — b₂-адреностимулятора короткого действия (100 мкг на 1 вдыхание, фирма "Allen & Hanburys").

При усилении выраженности симптоматики БА, требующем дополнительного лечения, назначали кортикостероидные препараты для перорального применения в соответствии со стандартной схемой. Если подобное клиническое ухудшение отмечалось более 2 раз, больных исключали из исследования.

Критерии оценки

Обучение методике спирометрии проводилось централизованно перед началом исследования в соответствии со стандартами Американского общества пульмонологов. Спирометрию выполняли в ходе каждого посещения центра. При этом больные не должны были применять ингаляции b₂-адреностимуляторов в течение 6 ч, теофиллин — в течение 24 ч, а H₁-блокаторы — в течение 48 ч перед обследованием. Измерение проводили не менее 3 раз и регистрировали максимальное значение ОФВ₁. Результаты спирометрии передавали в центральную базу данных с помощью электронных средств. Координаторы постоянно контролировали качество обследования, сообщали в клинические центры свои замечания [13] и посещали те центры, где допускались нарушения методики.

В дневнике больные отмечали выраженность симптомов БА в дневное время (4 вопроса), число пробуждений ночью, связанных с основным заболеванием, МСВ утром и вечером и частоту использования сальбутамола. Выраженность симптомов БА оценивалась по 7-балльной шкале (0 баллов — наилучшая, а 6 баллов — наихудшая оценка). При этом учитывались тяжесть, частота возникновения симптомов и их влияние на самочувствие и повседневную активность. Из этих оценок складывалась среднесуточная сумма баллов. Число пробуждений по ночам оценивалось по 4-балльной шкале [14]. Обоснование применения подобных анкет можно найти в других источниках [14]. МСВ измеряли по 3 раза утром и вечером непосредственно перед применением изучаемых препаратов и регистрировали максимальный из 3 результатов. Другие дополнительные критерии оценки, помимо МСВ, включали число эозинофилов в крови, самочувствие и результаты врачебного осмотра, оцениваемые по 7-балльной шкале (0 баллов — наилучшая, а 6 баллов — наихудшая оценка) [7], и влияние БА на качество жизни [15]. Динамика состояния больных при БА оценивалась также по следующим клиническим исходам: учащение и утяжеление приступов (необходимость в пероральном приеме кортикостероидных препаратов, незапланированное посещение врача, поступление в отделение скорой помощи или госпитализация), общая продолжительность обострений и число дней, в течение которых симптомы БА отсутствовали [11, 16].

Дневник, а также анкеты, касающиеся влияния БА на качество жизни, результатов врачебного осмотра и оценки самочувствия [15], были переведены с английского на соответствующие местные языки с учетом лингвистических и культурных особенностей [17].

Для того чтобы выяснить, соблюдает ли больной схему лечения, периодически взвешивали имеющийся у него ингалятор или подсчитывали оставшиеся таблетки. Среднюю массу ингалятора определяли при взвешивании не менее 50 баллончиков с беклометазоном и плацебо. Массу одной дозы рассчитывали, выпуская определенное количество доз и повторно взвешивая 10 ингаляторов.

Чтобы определить безопасность применения изучаемых препаратов, проводили общий и биохимический анализ крови, а также анализ мочи. Забор материала для анализов производили в заранее оговоренное время, все пробы пересылались в центральную лабораторию, где помимо перечисленных анализов определяли также число эозинофилов в крови с помощью автоматического счетчика.

Статистический анализ

Главной целью исследования было сравнение эффективности монтелукаста и плацебо по двум основным исходам: значение ОФВ₁ и выраженность симптомов БА в дневное время. Другими задачами были поэтапное сравнение эффективности беклометазона и плацебо, а также монтелукаста и беклометазона с использованием метода Dunnet—Tamhane. При сравнении эффективности монтелукаста и беклометазона использовались 95% доверительные интервалы (ДИ) [18]. При анализе дополнительных исходов множественной коррекции не проводилось.

При анализе каждого клинического исхода использовались данные по всем больным, которые прошли начальное обследование и хотя бы одно обследование после рандомизации. Эффективность лечения рассчитывали по среднему изменению показателей во втором периоде исследования (в абсолютных или относительных величинах) по сравнению с исходными; за исходные принимали средние значения этих величин в первом (вводном) периоде.

С помощью программы SAS (SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA) с использованием дисперсионного анализа (ANOVA) были рассчитаны средние значения показателей в группах лечения, различия между группами и 95% ДИ с помощью метода наименьших квадратов. В дисперсионной модели учитывались особенности лечения и клинических центров, а также характеристики больных (прием теофиллина, пол, возраст, этническая принадлежность, наличие в анамнезе аллергического ринита или БА, связанной с физическими нагрузками). Однородность терапевтического эффекта в разных клинических центрах и в разных подгруппах больных оценивалась посредством дисперсионной модели, учитывающей перекрестное влияние указанных факторов. Условия, которые должны соблюдаться при использовании дисперсионного анализа, были проверены с помощью метода Shapiro—Wilk (условие нормальности распределения) и Levene (условие равенства дисперсий). При анализе времени до развития первого за время наблюдения приступа БА были построены кривые Каплана—Мейера, продолжительность этого периода в разных группах сравнивалась с помощью логрангового критерия. Все величины p округлены до тысячных долей. Чтобы наглядно представить распределение терапевтического эффекта, была построена гистограмма, отражающая относительное изменение ОФВ₁ после лечения по сравнению с исходными значениями этого показателя.

При анализе оценки самочувствия и результатов осмотра врачом по 7-балльной шкале были введены следующие 3 категории: состояние улучшилось (0, 1 и 2 балла), состояние не изменилось (3 балла) и состояние ухудшилось (4, 5 и 6 баллов). Затем использовался критерий Cochran—Mantel—Haenszel.

Планируемая мощность данного исследования составляла 95% (a=0,05 при двустороннем тесте). Для выявления различий между группами монтелукаста и плацебо в 6% для относительных изменений ОФВ₁ по сравнению с исходными значениями и в 10% для выраженности симптомов БА в дневное время число больных во втором периоде исследования должно было равняться 700 (300 в группе монтелукаста и по 200 в группах беклометазона и плацебо). Учитывая умеренную корреляцию (0,2—0,4) между указанными показателями для доказательства эффективности монтелукаста по сравнению с плацебо, достаточно было мощности в 91%. В группу монтелукаста было отобрано несколько больше больных, чтобы оценить безопасность данного препарата.

Источник финансирования

Работники компании "Merck Research Laboratories" принимали активное участие в планировании и проведении исследования, контроле за его ходом и обработке результатов. Исследование проводилось в соответствии с рекомендациями по клиническим испытаниям новых методов лечения, разработанны ми международными организациями.

Результаты

В исследовании участвовали 895 больных, из которых 10,2% получали теофиллин (рис. 1). Все они были рандомизированно разделены на 3 группы. Исходные характеристики больных во всех группах были примерно одинаковыми (табл. 1).

Во втором и третьем периоде исследования из группы плацебо было исключено значительно больше больных (47, или 18,3%), чем из группы монтелукаста (41, или 10,6%) или беклометазона (24, или 9,6%) (см. рис. 1). Причинами исключения были несоблюдение схемы лечения (16, или 6%, в группе плацебо; 16, или 4%, в группе монтелукаста; 10, или 4%, в группе беклометазона); отказ больного от участия в исследовании (10, или 4%, в группе плацебо; 11, или 3%, в группе монтелукаста; 4, или 2%, в группе беклометазона); беременность (1, или 0,4%, в группе плацебо; 2, или 0,5%, в группе монтелукаста; 1, или 0,4%, в группе беклометазона); отсутствие возможности наблюдения за больным (9, или 4%, в группе плацебо; 4, или 1%, в группе монтелукаста; 4, или 2%, в группе беклометазона). Кроме того, 11 (4%) больных из группы плацебо, 8 (2%) больных из группы монтелукаста и 5 (2%) больных из группы беклометазона прервали лечение из-за ухудшения состояния (в связи с усилением выраженности симптоматики БА, развитием побочных эффектов или сопутствующих заболеваний). Наиболее распространенной причиной ухудшения состояния было усиление выраженности симптоматики БА (у 8, или 3,1%, больных из группы плацебо; у 4, или 1,0%, больных из группы монтелукаста; у 1, или 0,4%, больных из группы беклометазона). Кроме того, отмечались нарушения менструального цикла, отек век, неприятные ощущения в глотке (в группе плацебо); эпидидимит, крапивница, вазовагальные реакции, травма (в группе монтелукаста); сыпь, нарушения функции желудочно-кишечного тракта, новообразование, астения и быстрая утомляемость (в группе беклометазона).

Рис. 1. Алгоритм проведения исследования.

Из 2253 обследованных больных в исследовании участвовали только 895. Наиболее распространенной (40%) причиной, по которой больных исключали до рандомизации, было несоответствие значений объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) критериям включения.

Примечание . БА — бронхиальная астма; МСВ — максимальная скорость выдоха; ОФВ₁ — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду. * — включая метисов и другие смешанные этнические группы; ** — среднее ± стандартное отклонение; *** — оценка по 7-балльной шкале.

Примечание . БА — бронхиальная астма; МСВ — максимальная скорость выдоха; ОФВ₁ — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду. * — в таблице представлены средние изменения указанных показателей по сравнению с исходными (кроме числа больных, у которых наблюдался хотя бы один приступ БА в течение 12 нед лечения), вычисленные с помощью метода наименьших квадратов, в скобках приведены 95% доверительные интервалы; ** — для всех показателей, кроме числа эозинофилов в крови, р<0,001 при сравнении с плацебо, для этого показателя р<0,05 при сравнении с плацебо; *** — данные о больных с ночными приступами БА (195 в группе плацебо, 285 в группе монтелукаста и 203 в группе беклометазона).

Данные о 15 больных не включали в окончательный анализ из-за существенных отклонений от протокола исследования. В 10 случаях отсутствовали результаты исходных или последующих измерений ОФВ₁, в 15 — результаты исходной или последующей оценки выраженности симптомов БА в дневное время. Данные об этих больных не были включены в анализ соответствующих параметров. Информация о порядке отнесения участников к той или иной группе сохранялась в тайне на протяжении всего исследования.

При использовании ингаляторов схему лечения соблюдали 89,6±36,3%* больных из группы плацебо, 87,6±30,9% больных из группы монтелукаста и 88,6±34,8% больных из группы беклометазона. При использовании препаратов для перорального применения схему лечения соблюдали 99,6±2,6% больных из группы плацебо, 99,8±0,9% больных из группы монтелукаста и 99,3±3,4% больных из группы беклометазона.

* величины приведены в виде средней ± 1 стандартное отклонение. (Примеч. ред.)

Влияние лечения на степень обструкции дыхательных путей и показатели, оцениваемые больными

По сравнению с группой плацебо в обеих группах лечения было отмечено увеличение ОФВ₁ (рис. 2), снижение выраженности симптомов БА в дневное время и улучшение дополнительных исходов (частота использования b₂-адреностимуляторов, число пробуждений ночью, МСВ утром и вечером) (р<0,001; табл. 2). В среднем беклометазон оказался эффективнее монтелукаста (см. табл. 2). Разность средних для ОФВ₁ в этих группах составила 5,8% (при ДИ от 3,0 до 8,5%), для выраженности симптомов БА в дневное время — -0,21 (при ДИ от -0,33 до -0,09), для частоты ингаляций b₂-адреностимуляторов (частота вдыханий в сутки) — -0,67 (при ДИ от -1,10 до -0,25), для МСВ по утрам — 15,3 л/мин (при ДИ от 8,1 до 22,5 л/мин), для МСВ по вечерам — 11,2 л/мин (при ДИ от 4,2 до 18,3 л/мин), для числа пробуждений ночью — -0,70 (при ДИ от -1,08 до -0,32).

Рис. 2. Сравнительное влияние монтелукаста, беклометазона и плацебо на среднее изменение исходного объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) в течение периода лечения продолжительностью 12 нед и периода выведения препаратов продолжительностью 3 нед.

Черные кружки — группа монтелукаста (по 10 мг 1 раз в сутки), черные треугольники — группа беклометазона (по 200 мкг 2 раза в сутки), белые квадраты — группа плацебо. Пунктирными линиями представлена динамика ОФВ₁ у больных из групп монтелукаста (белые кружки, n=52) и беклометазона (белые треугольники, n=43), которые в период выведения препаратов получали плацебо. Вертикальными линиями представлен диапазон стандартной ошибки средней.

Эффект беклометазона и монтелукаста, оцениваемый по динамике ОФВ₁ в течение всех 12 нед лечения, был примерно постоянным (см. рис. 2). В течение периода выведения препаратов (3 нед) у больных из групп монтелукаста и беклометазона, которым назначили плацебо, показатели ОФВ₁ постепенно возвращались к исходным значениям, но дальнейшего ухудшения не наблюдалось (см. рис. 2).

На рис. 3 изображено распределение выраженности терапевтического эффекта монтелукаста и беклометазона, оцениваемого по изменению ОФВ₁. В группе монтелукаста ОФВ₁ увеличился на 11% или более у 42% больных. В группе беклометазона такое улучшение наблюдалось у 50% больных. У 22% больных из группы беклометазона и 34% больных из группы монтелукаста улучшения ОФВ₁ не отмечалось.

Влияние монтелукаста на величину ОФВ₁ проявлялось раньше и было в начале лечения более выраженным, чем у беклометазона. Но уже на 7—10-й день лечения это соотношение изменялось в пользу беклометазона (рис. 4). Подобные тенденции были отмечены и для других исходов — выраженности симптомов БА в дневное время, числа пробуждений ночью и использования b₂-адреностимуляторов (эти данные в статье не приводятся).

При анализе данных в подгруппах статистически значимых различий не выявлено. Эффект препаратов не зависел от исходных характеристик больных (величина ОФВ₁, выраженность симптомов БА в дневное время, частота использования b₂-адреностимуляторов и МСВ).

Улучшение самочувствия после 12 нед лечения отмечали 94,2% больных из группы беклометазона, 89,1% больных из группы монтелукаста и 73,4% больных из группы плацебо (р<0,001 для всех сравнений с плацебо). Сходные результаты были получены при анализе данных врачебного осмотра. Кроме того, по сравнению с группой плацебо в группах монтелукаста и беклометазона отмечалось улучшение 4 основных показателей качества жизни (физическая активность, выраженность симптомов заболевания, эмоциональное состояние и социальная активность) (р<0,001). Среднее улучшение 4 указанных показателей по сравнению с исходной оценкой в баллах составило 0,83 (при ДИ от 0,67 до 0,99) в группе беклометазона, 0,62 (при ДИ от 0,48 до 0,77) в группе монтелукаста и 0,25 (при ДИ от 0,09 до 0,41) в группе плацебо.

Влияние лечения на общую продолжительность обострений и частоту приступов бронхиальной астмы, а также на число дней, в течение которых симптомы заболевания отсутствовали

Общая продолжительность обострений БА составила 26,1% дней в группе плацебо, 15,2% дней — в группе монтелукаста и 9,7% дней — в группе беклометазона. По сравнению с группой плацебо в группе монтелукаста продолжительность обострений уменьшилась на 42%, а в группе беклометазона — на 65% (в обоих случаях р<0,05). Доля дней, в течение которых симптомы БА отсутствовали, в группе монтелукаста, беклометазона и плацебо составило 40,1, 48,9 и 27,4% соответственно. По сравнению с группой плацебо в группе монтелукаста этот показатель увеличился на 33%, а в группе беклометазона — на 43% (р<0,001). В группе беклометазона продолжительность обострений была меньше, а число дней без приступов БА — больше, чем в группе монтелукаста (р<0,05).

Применение обоих препаратов приводило к значительному снижению частоты приступов БА по сравнению с плацебо. За 12 нед лечения число больных, у которых наблюдался хотя бы один приступ БА, составило 10,1% в группе беклометазона, 15,6% — в группе монтелукаста и 27,3% — в группе плацебо.

Рис. 3. Распределение выраженности терапевтического эффекта монтелукаста и беклометазона, оцениваемого по изменению объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁).

Распределение представлено в виде гистограммы с заранее определенными интервалами изменений ОФВ₁. Заштрихованные столбики — группа монтелукаста (доза препарата составляла 10 мг 1 раз в сутки), незаштрихованные — группа беклометазона (доза препарата составляла 200 мкг 2 раза в сутки).

Рис. 4. Сроки начала действия монтелукаста, беклометазона и плацебо.

В качестве критерия оценки терапевтического эффекта использовалась динамика максимальной скорости выдоха (МСВ), измеряемой по утрам, в течение 21 дня от начала лечения. Вертикальными линиями представлен диапазон стандартной ошибки средней.

Примечание . АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза; БА — бронхиальная астма. * — в таблице приведены только те клинически значимые побочные эффекты, частота возникновения которых составляла 6% и более; ** — р<0,05 при сравнении с плацебо (с использованием критерия Фишера); *** — частота рассчитана на 254 больных из группы плацебо, 382 больных из группы монтелукаста и 251 больного из группы беклометазона; ^# — больные с максимальной активностью ферментов, отмеченной в течение периода лечения и периода выведения препаратов.

Профилактический эффект монтелукаста и беклометазона в отношении приступов БА оказался примерно одинаковым (рис. 5).

Влияние лечения на число эозинофилов в крови

На протяжении 12 нед лечения в группах монтелукаста и беклометазона отмечалось примерно одинаковое статистически значимое снижение числа эозинофилов в крови (р<0,05) (см. табл. 2).

Безопасность применения изучаемых препаратов

В табл. 3 приведены некоторые из клинически значимых неблагоприятных эффектов, наблюдавшихся не менее чем у 6% больных во всех трех группах. Самыми частыми из них были усиление выраженности симптоматики БА, головные боли и развитие инфекций верхних дыхательных путей. Переносимость монтелукаста, беклометазона и плацебо была примерно одинаковой.

Частота ухудшения лабораторных показателей во всех группах тоже была примерно одинаковой. Прежде всего это относится к более чем трехкратному по сравнению с верхней границей нормы увеличению активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (см. табл. 3). Ухудшение лабораторных показателей, в том числе повышение активности АЛТ и АСТ, было временным; при этом лечение или исключение из исследования не требовалось.

Обсуждение

В данном исследовании проводилось прямое сравнение эффективности монтелукаста (нового антагониста лейкотриеновых рецепторов для перорального применения) и беклометазона (часто назначаемого ингаляционного кортикостероидного препарата). Несмотря на то что положительное влияние беклометазона на многие из рассмотренных исходов в среднем было более существенным, чем влияние монтелукаста, оба препарата оказались эффективными средствами постоянного лечения БА и предотвращали усиление выраженности ее симптоматики. Результаты, полученные в отношении монтелукаста, не противоречат ранее опубликованным данным о других антилейкотриеновых препаратах [5—8]. Согласно современным рекомендациям по лечению БА [1], антагонисты лейкотриеновых рецепторов можно использовать вместо ингаляционных кортикостероидных препаратов при некоторых формах БА.

В выборе дозы монтелукаста мы руководствовались данными исследований, направленных на поиск оптимальной вечерней дозы препарата, которая обеспечивала бы его максимальную концентрацию в плазме в ранние утренние часы (именно в это время обычно наблюдается ухудшение симптоматики БА). Эти исследования показали, что оптимальный эффект достигается при приеме монтелукаста в дозе 10 мг 1 раз в сутки, а увеличение дозы не приводит к дальнейшему клиническому улучшению [10, 19, 20]. Исследований, посвященных индивидуальному подбору дозы, до сих пор не проводилось. Использованная в данной работе доза беклометазона в ингаляциях (200 мкг 2 раза в сутки) рекомендована в качестве начальной схемы лечения БА многими американскими и международными организациями [1]. Приводит ли увеличение этой дозы к дальнейшему клиническому улучшению, пока не установлено [21].

Рис. 5. Сравнительное влияние монтелукаста, беклометазона и плацебо на сроки возникновения первого после начала лечения приступа бронхиальной астмы (кривые Каплана-Мейера).

При сравнении монтелукаста и плацебо р=0,006; при сравнении беклометазона и плацебо р=0,001; при сравнении монтелукаста и беклометазона р=0,129.

В изучаемой выборке, представленной больными с легкой и среднетяжелой формами БА, распределение терапевтического эффекта монтелукаста и беклометазона совпадало по форме, а многие значения этого распределения были одинаковыми (см. рис. 3). В обеих группах лечения были отмечены случаи как незначительного, так и выраженного увеличения ОФВ₁. Это противоречит предположению о том, что короткие курсы антилейкотриенов можно использовать для отбора больных, у которых данная группа препаратов эффективна [22]. В других работах, посвященных лечению легкой БА, сообщалось о сходном распределении выраженности терапевтического эффекта других антагонистов лейкотриеновых рецепторов и беклометазона [23]. В будущем при испытании любых противоастматических средств следует определять распределение терапевтического эффекта в отдельных подгруппах, различающихся по демографическим показателям и тяжести основного заболевания. Это позволит сравнить эффективность лечения в разных популяциях больных БА.

Основные цели терапии БА — устранение симптомов заболевания и профилактика приступов [1]. Поэтому важно определить, может ли препарат предотвращать приступы БА или облегчать их тяжесть. Ценность исследований, посвященных лечению БА, в значительной мере снижается из-за отсутствия данных о связи между косвенными (например, повышение ОФВ₁) и истинными (например, снижение частоты приступов) клиническими исходами [24]. Данное клиническое испытание показало, что прием монтелукаста и ингаляции беклометазона одинаково эффективны для профилактики приступов БА, которые требуют приема пероральных кортикостероидных препаратов, обращения за экстренной медицинской помощью и госпитализации.

Высокая доля больных (>90%), соблюдавших предписания врача, свидетельствует о том, что полученные показатели эффективности максимальны для указанных доз. По имеющимся данным, схема лечения лучше соблюдается при назначении препаратов для перорального применения [25]. Учитывая эти особенности, важно сравнивать реальный терапевтический эффект каждого препарата в условиях, приближенных к условиям повседневной клинической практики. К недостаткам данного исследования можно отнести тот факт, что в нем не изучались отдаленные последствия лечения монтелукастом и беклометазоном. Несмотря на небольшую долю больных, исключенных из исследования, отсутствие полной информации о них могло стать причиной возникновения систематической ошибки.

Тщательный анализ данных, регистрируемых больными в дневниках (выраженность симптомов БА, частота использования b₂-адреностимуляторов, МСВ) показал, что монтелукаст начинает действовать уже в первый день лечения (что согласуется с результатами предыдущего клинического испытания [11]), а его терапевтический эффект в первую неделю терапии в среднем более выражен по сравнению с эффектом беклометазона (см. рис. 4). Через 7—10 дней беклометазон уже превосходит монтелукаст по эффективности. Следовательно, профилактическое действие обоих препаратов в течение первых недель лечения приблизительно одинаково. В течение 12 нед терапии в группах монтелукаста и беклометазона был достигнут максимальный эффект, после чего дальнейшего улучшения не наблюдалось (см. рис. 2).

Отмена монтелукаста и беклометазона приводила к постепенному, но отчетливому угасанию терапевтического эффекта обоих препаратов. Это свидетельствует о том, что каждый из препаратов оказывает обратимое влияние на определенные патофизиологические процессы, например на отек слизистой оболочки дыхательных путей или вовлечение специфических клеток в воспалительный процесс. При более легких формах БА и большей длительности курса лечения были описаны выраженные реакции на отмену ингаляционных кортикостероидных препаратов [26]. В данном исследовании прекращение терапии монтелукастом или беклометазоном не приводило к усилению выраженности симптоматики БА. Известно, что после отмены некоторых лекарственных средств, в том числе b₂-адреностимуляторов, развивается эффект отдачи [27].

Лечение беклометазоном и монтелукастом сопровождается примерно одинаковым снижением числа эозинофилов в крови (см. табл. 2). Выдвигалось предположение о том, что эозинофилы принимают активное участие в развитии воспаления слизистой оболочки бронхов при БА. Действительно, в стенке бронхов больных БА находят большое количество этих клеток и их медиаторов [28]. Исследования, в которых проводилась биопсия бронхов, показали, что на фоне ингаляций кортикостероидных препаратов количество эозинофилов в биоптатах бронхов снижается. Выявлено также уменьшение числа эозинофилов в лаважной жидкости у больных, принимавших монтелукаст [30].

В течение 12 нед лечения и монтелукаст, и беклометазон хорошо переносились больными. Число случаев клинического ухудшения во всех трех группах было практически одинаковым. В литературе появлялись противоречивые сообщения об отдаленных неблагоприятных последствиях применения кортикостероидных препаратов, включая замедление роста у детей и развитие катаракты [31, 32]. Информация об отдаленных эффектах монтелукаста недостаточна для анализа [33].

Таким образом, пероральная форма монтелукаста — эффективное средство постоянного лечения БА. Прием этого препарата приводил к статистически значимым увеличению ОФВ₁ и уменьшению выраженности симптомов БА в дневное время. Несмотря на то что беклометазон оказался эффективнее монтелукаста, последний действует быстрее. Оба препарата предотвращают учащение и утяжеление приступов БА.

Литература

1. National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report II: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. Bethesda, MD: U.S. Dept of Health and Human Services, National Institutes of Health: February 1997.

2. Dolovich M. Influence and inhalation technique on response and compliance. European Respiratory Review 1995;5:166—9.

3. Newhouse M.T. Aerosol therapy of asthma in adults and children: role of MDI, DPI, holding chambers and nebulizers. Atemwegs-und-Lungenkrankheiten. 1994;20(Suppl 5):268—76.

4. Lewis R.A., Austen K.F., Soberman R.J. Leukotriene and other products of the 5-lipoxygenase pathway. Biochemistry and relation to pathobiology in human diseases. N Engl J Med 1990;323:645—55.

5. Spector S.L., Smith L.J., Glass M. Effects of 6 weeks of therapy with oral doses of ICI 204,219, a leukotriene D₄-receptor antagonist, in subjects with bronchial asthma. Accolate Asthma Trialists Group. Am J Respir Crit Care Med 1994;150:618—23.

6. Grossman J., Faiferman I., Dubb J.W., Tompson D.J., Busse W., Bronsky E., et al. Results of the first U.S. double-blind, placebo-controlled, multicenter clinical study with pranlukast, a novel leukotriene receptor antagonist. J Asthma 1997;34:321—8.

7. Reiss T.F., Altman L.C., Chervinsky P., Bewtra A., Stricker W.E., Noonan G.P., et al. Effects of montelukast (MK-0476), a new potent cysteinyl leukotriene (LTD4) receptor antagonist, in patients with chronic asthma. J Allergy Clin Immunol 1996;98:528—34.

8. Israel E., Cohn J., Dubґe L., Drazen J.M. Effect of treatment with zileuton, a 5-lipoxygenase inhibitor, in patients with asthma. A randomized controlled trial. Zileuton Clinical Trial Group. JAMA 1996;275:931—6.

9. Jones T.R., Labelle M., Belley M., Champion E., Charette L., Evans J., et al. Pharmacology of montelukast sodium (Singulair), a potent and selective leukotriene D₄ receptor antagonist. Can J Physiol Pharmacol 1995;73:191—201.

10. Altman L.C., Munk Z., Seltzer J., Noonan N., Shingo S., Zhang J., et al. A placebo-controlled, dose-ranging study of montelukast, a cysteinyl leukotriene-receptor antagonist. Montelukast Asthma Study Group. J Allergy Clin Immunol 1998;102:50—6.

11. Reiss T.F., Chervinsky P., Dockhorn R.J., Shingo S., Seidenberg B.C., Edwards T.B. Montelukast, a once-daily leukotriene receptor antagonist, in the treatment of chronic asthma: a multicenter, randomized, double-blind trial. Montelukast Clinical Research Study Group. Arch Intern Med 1998;158:1213—20.

12. Knorr B., Matz J., Bernstein J.A., Nguyen H., Seidenberg B.C., Reiss T.F., et al. Montelukast for chronic asthma in 6- to 14-year-old children: a randomized, double-blind trial. Pediatric Montelukast Study Group. JAMA 1998;297:1181—6.

13. Botto A., Malmstrom K., Lu S., Zhang J., Reiss T.F. Centralized spirometry quality control lowers the variability in multicenter asthma clinical trials [Abstract]. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:A893.

14. Santanello N.C., Barber B.L., Reiss T.F., Friedman B.S., Juniper E.F., Zhang J. Measurement characteristics of two asthma symptom diary scales for use in clinical trials. Eur Respir J 1997;10:646—51.

15. Juniper E.F., Guyatt G.H., Epstein R.S., Ferrie P.J., Jaeschke R., Hiller T.K. Evaluation of impairment of health-related quality of life in asthma: development of a questionnaire for use in clinical trials. Thorax 1992;47:76—83.

16. Sculpher M.J., Buxton M.J. The episode-free day as a composite measure of effectiveness: an illustrative economic evaluation of formoterol versus salbutamol in asthma therapy. Pharmac Economics 1993;4:345—52.

17. Guillemin F., Bombardier C., Beaton D. Cross-cultural adaptation of health-related quality of life measures: literature review and proposed guidelines. J Clin Epidemiol 1993;46:1417—32.

18. Dunnett C.W., Tamhane A.C. Comparisons between a new drug and active and placebo controls in an efficacy clinical trial. Stat Med 1992;11:1057—63.

19. Bronsky E.A., Kemp J.P., Zhang J., Guerreiro D., Reiss T.F. Dose-related protection of exercise bronchoconstriction by montelukast, a cysteinyl leukotriene-receptor antagonist, at the end of a once-daily dosing interval. Clin Pharmacol Ther 1997;62:556—61.

20. Noonan M.J., Chervinsky P., Brandon M., Zhang J., Kundu S., McBurney J., et al. Montelukast, a potent leukotriene receptor antagonist, causes dose-related improvements in chronic asthma. Montelukast Asthma Study Group. Eur Respir J 1998;11:1232—9.

21. Kamada A.K., Szefler S.J., Martin R.J., Boushey H.A., Chinchilli V.M., Drazen J.M., et al. Issues in the use of inhaled glucocorticosteroids. The Asthma Clinical Research Network. Am J Respir Crit Care Med 1996;153(6 Pt 1):1739—48.

22. In K.H., Asano K., Beier D., Grobholz J., Finn P.W., Silverman E.K., et al. Naturally occurring mutations in the human 5-lipoxygenase gene promoter that modify transcription factor binding and reporter gene transcription. J Clin Invest 1997;99:1130—7.

23. Laitinen L.A., Naya I.P., Binks S., Harris A. Comparative efficacy of zafirlukast and low dose steroids in asthmatics on prn b₂-agonists [Abstract]. Eur Respir J 1997;10:419s, P2716.

24. Alderman M.H. Blood pressure management: individualized treatment based on absolute risk and the potential for benefit. Ann Intern Med 1993;119:329—35.

25. Kelloway J.S., Wyatt R.A., Adlis S.A. Comparison of patients' compliance with prescribed oral and inhaled asthma medications. Arch Intern Med 1994;154:1349—52.

26. Haahtela T., Jarvinen M., Kava T., Kiviranta K., Koskinen S., Lehtonen K., et al. Effects of reducing or discontinuing inhaled budesonide in patients with mild asthma. N Engl J Med 1994;331:700—5.

27. Nattel S., Rangno R.E., Van Loon G. Mechanism of propranolol withdrawal phenomena. Circulation 1979;59:1158—64.

28. Bousquet J., Chanez P., Vignola A.M., Lacoste J.Y., Michel F.B. Eosinophil inflammation in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1994;150:933—8.

29. Trigg C.J., Manolitsas N.D., Wang J., Claderon M.A., McAulay A., Jordan S.E., et al. Placebo-controlled immunopathologic study of four months of inhaled corticosteroids in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1994;150:17—22.

30. Leff J.A., Pizzichini E., Efthimiadis A., Boulet L.P., Wei L.X., Weinland D.E., et al. Effect of montelukast (MK-0476) on airway eosinophilic inflammation in mildly uncontrolled asthma: a randomized placebo-controlled trial [Abstract]. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:A977.

31. Gumming R.G., Mitchell P., Leeder S.R. Use of inhaled corticosteroids and the risk of cataracts. N Engl J Med 1997;337:8—14.

32. Agertoft L., Pedersen S. Effects of long-term treatment with an inhaled corticosteroid on growth and pulmonary function in asthmatic children. Respir Med 1994;88:373—81.

33. Reiss T.F., White R., Noonan G., Korenblat P., Hess J., Shingo S. Montelukast (MK-0476), a CysLT1 receptor antagonist, improves the signs and symptoms of asthma over one year of treatment. Montelukast Study Group [Abstract]. Eur Respir J 1997;10:437s, P2808.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"