Н.Ю. Богачева, А.А. Масчан, Д.В. Литвинов, Г.А. Новичкова, Е.В. Самочатова
Медико-экономические аспекты стандартов современной терапии приобретенных апластических анемий у детей

НИИ детской гематологии МЗ РФ, Москва

Одной из составных частей организации любой системы медицинской помощи является введение так называемых стандартов терапии, которые применяются и хорошо зарекомендовали себя во многих странах [1]. Такие стандарты представляют собой протоколы лечения и чаще всего касаются отдельных нозологических форм. В гематологии введение системы стандартов терапии не является новостью, так как протоколы в этой области медицины давно и хорошо известны. Введение и использование протоколов имеет две стороны: медицинскую и экономическую. Единые стандартные протоколы лечения позволяют предсказать и запланировать затраты на лечение того или иного заболевания, а также проконтролировать правильность расходования средств. Зная заболеваемость для каждой нозологической формы, всегда можно прогнозировать, какой бюджет потребуется для ее лечения. С медицинской точки зрения выгоды использования протоколов также очевидны. Наличие протоколов позволяет систематизировать и контролировать ведение отдельных нозологических форм, например, в различных клиниках в одной стране или в различных странах. Они делают возможным анализ большого количества данных по результатам лечения и внесение своевременных изменений в состав и длительность терапии на основе полученной информации.

Хорошо известно, что критерием эффективности протокола является общая выживаемость пациентов и выживаемость без осложнений или обострений заболевания, а также продолжительность жизни больных. Эти же критерии важны и с экономической точки зрения: чем больше больных находятся в ремиссии или выздоравливают полностью, тем меньше больных нуждаются в каждый конкретный момент в лечении и тем соответственно меньше затраты на лечение. То же можно сказать и о рецидивах, поскольку каждый рецидив влечет за собой повторное обследование, госпитализацию, лечение, а следовательно, многократное увеличение затрат. Таким образом, можно сделать простой вывод: чем быстрее и эффективнее вылечен больной, тем выгоднее это тем, кто платит за это лечение.

Рассмотрим более подробно протоколы лечения приобретенной апластической анемии (АА) и обсудим, что необходимо для максимально эффективного их применения. Особо подчеркнем, что речь идет не о минимизации затрат на лечение, а о максимально эффективном использовании средств.

Общая схема протоколов терапии приобретенной АА у больных моложе 20 лет во всем мире выглядит сегодня следующим образом (см. рисунок).

Первый этап лечения — правильная постановка диагноза в оптимальные сроки. В случае приобретен ной АА план обязательного обследования включает:

1. НLA-типирование всей семьи.

2. Исследование костного мозга:

а) миелограмма образцов костного мозга, взятых из 3 анатомически различных точек;

б) трепанобиопсия.

3. Исследование периферической крови:

а) автоматизированный анализ крови с определением содержания ретикулоцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы в мазках;

б) биохимический анализ крови: билирубин, лактатдегидрогеназа и ее фракции, аланинаминотранс фераза, аспартатаминотрансфераза, g-глутаминтран сфераза, щелочная фосфатаза, креатинин, мочевина, мочевая кислота.

4. Цитогенетическое исследование:

а) проба на чувствительность лимфоцитов периферической крови к диэпоксибутану.

5. Вирусологическое исследование:

а) выявление серологических маркеров вирусов гепатита B, C.

6. Рентгенография грудной клетки.

7. Ультразвуковое исследование брюшной полости.

8. Электрокардиография.

В зависимости от наличия или отсутствия HLA-идентичного родственного донора больных АА подразделяют на две группы: больные, у которых имеется HLA-идентичный родственный донор, направляются на трансплантацию костного мозга (ТКМ); остальные получают лечение с использованием комбинированной иммуносупрессивной терапии (ИСТ). Результаты двух вариантов лечения на сегодняшний день сравнимы и позволяют добиться долгосрочной выживаемости у 70—80% больных [2]. Оба варианта лечения неоднократно обсуждались, однако мы остановимся более подробно на оптимальном их использовании. Для этого сравним затраты на эти варианты лечения (табл. 1).

Рисунок . Протокол лечения приобретенной апластической анемии.

АА — апластическая анемия; ТКМ — трансплантация костного мозга; ИСТ — иммуносупрессивная терапия.

Примечание . * —эти затраты складываются из затрат на лечение основного заболевания (апластическая анемия) и лечение осложнений (инфекции, трансфузионная зависимость). Кроме того, возможно развитие специфических осложнений — реакции "трансплантат против хозяина" (при ТКМ) и рецидивов или поздних клональных заболеваний, например пароксизмальная ночная гемоглобинурия, миелодистрофический синдром (при ИСТ), что требует значительных дополнительных затрат.

Для уменьшения затрат по первым четырем показателям необходимы длительное время и развитие новых медицинских технологий. По остальным же параметрам существует реальная возможность оптимизировать использование имеющихся средств и сил.

Первый и наиболее простой способ добиться экономии по показателю 5 — раннее начало лечения. Известно, что раннее начало терапии позволяет добиться лучших результатов в случае ТКМ за счет уменьшения числа трансфузий препаратов крови. Результаты выживаемости после ТКМ различаются в группах больных с разным количеством трансфузий в анамнезе. Для больных с частыми трансфузиями выживаемость составляет около 50%, а для больных, получивших менее 10 трансфузий, — 90% [3]. В случае более раннего назначения ИСТ больше вероятность достижения гематологического ответа, и меньше — развития резистентности к трансфузиям и соответственно риск возникновения смертельных кровотечений.

Если до начала терапии имеется длительный период нейтропении, то значительно увеличивается риск развития бактериальных и грибковых осложнений и, следовательно, ухудшается общий прогноз у больных и увеличиваются затраты на антибиотики, противогрибковые препараты и ростовые факторы.

Естественно, что при достижении ремиссии заболевания в ответ на первый курс ИСТ уменьшает ся вероятность затрат на последующие курсы антитимоцитарного иммуноглобулина (хотя последние не исключены при развитии рецидива АА).

Рассмотрим более подробно расходы, связанные с проведением одного курса лечения.

Трансфузии . Расходы на трансфузии складываются из следующих затрат:

— оплата донора;

— покупка и амортизация оборудования для приготовления концентрата тромбоцитов;

— оплата одноразовых систем для забора крови и расходных материалов. В научно-исследовательском институте детской гематологии для работы на аппарате "Baxter Fenwall CS3000+" используются соответственно системы компании "Baxter". Стоимость одной системы составляет около 130 долларов США. В итоге стоимость одной трансфузии концентрата тромбоцитов для среднестатистического больного АА с массой тела 40 кг составляет 80 долларов США;

— фильтры для очистки препаратов крови от примеси лейкоцитов.

Очевидно, что для уменьшения затрат выгодно уменьшить количество трансфузий, получаемых больным. Для этого необходимо добиться как можно более раннего ответа на терапию и восстановления числа собственных тромбоцитов. Кроме того, одна из основных причин увеличения числа трансфузий — развитие резистентности к ним. С целью предотвращения развития резистентности в настоящее время используются такие методы, как ограничение пула доноров для каждого больного и использование при заготовке препаратов крови (эритроцитной массы или тромбоцитов) банковских лейкоцитарных фильтров IV поколения производства компаний PALL или "Terumo".

Применение современных лейкоцитарных фильтров позволяет снизить частоту развития рефрактерности к трансфузиям тромбоцитов в 5—6 раз. Стоимость одного фильтра составляет 50 долларов США.

Лекарственные препараты, необходимые для базисной терапии. Протоколы ТКМ и ИСТ, позволяющие добиться максимального уровня выживаемости больных, включают следующие препараты (табл. 2.) [4].

Стоимость базисных препаратов сравнима при обоих вариантах лечения.

Сегодня максимальное число споров возникает по поводу того, насколько экономически оправданно использование ростовых факторов в сочетании с комбинированной ИСТ. В настоящее время показано, что использование гранулоцитарных колониести мулирующих факторов в сочетании с комбинирован ной ИСТ не дает преимуществ в частоте ответа на терапию, однако при этом в 90% случаев отмечается ответ нейтрофильного ростка, а выживаемость больных при использовании таких протоколов лечения составляет около 80%. На основании этого в большинство современных протоколов включено использование гранулоцитарных колониестимулирующих факторов для лечения тяжелой и очень тяжелой апластической анемии [5], а результаты их применения сравнимы с результатами ТКМ.

Лечение 11 больных с тяжелой и очень тяжелой АА в нашем институте с использованием комбинированной ИСТ и гранулоцитарных колониестимулирующих факторов позволило получить ответ у 8 (81%) больных. При этом у 10 (92%) из них отмечался ответ нейтрофильного ряда и у 7 количество гранулоцитов повышалось до 0,5·10⁹/л и более в первые 2—3 нед терапии [6].

Лечение осложнений. Инфекционные осложнения. Стоимость лечения инфекционных осложнений примерно одинакова как при ТКМ, так и при ИСТ (табл. 3.)

Очевидно, что более оправданно предупреждать инфекционные осложнения, чем их лечить. Первым этапом такой профилактики является простое обеспечение санитарного режима, включающего обычное мытье рук персонала, использование пищи с низким содержанием бактерий и т.д. [7].

Стерилизация воздуха в отделении ТКМ обеспечивается путем использования боксов с ламинарными потоками воздуха и HEPA (High Efficiency Particle Arresting) фильтрами, стоимость которых входит в стоимость койки в этих отделениях. В гематологических отделениях для больных с очень тяжелой и тяжелой АА возможно использование передвижных установок для HEPA-фильтрации воздуха ("Пеликан", Россия; стоимость одного фильтра около 2500 долларов США). Существуют также индивидуальные маски с HEPA-фильтрами (производятся компанией ЗМ; стоимость 1700 рублей), которыми больные в нашем институте пользуются в течение всего периода нейтропении.

Самыми тяжелыми осложнениями, требующими максимально интенсивного и дорогого лечения, на сегодняшний день являются грибковые инфекции, в частности инвазивный аспергиллез. Не следует забывать, что в стоимость лечения этих осложнений входит стоимость как оперативного лечения в случае некротизирующего аспергиллеза или аспергиллезом легких, так и послеоперационного наблюдения в отделении реанимации. В НИИ детской гематологии наблюдались 16 больных инвазивным аспергиллезом, у которых заболевание развилось на фоне приобретенной АА. Из них 15 умерли.

Трансфузионная зависимость . Лечение собственно трансфузионной зависимости не является дорогостоящим и чаще всего представляет собой пульс-терапию дексаметазоном в дозе 20 мг/м². Однако увеличение потребности в трансфузиях влечет за собой огромные расходы, о которых упоминалось выше и, несомненно, требует профилактики.

Специфические осложнения. Основное осложнение при проведении ТКМ — РТПХ, для профилактики которой в настоящее время оптимальным является использование циклоспорина А в сочетании с коротким курсом метотрексата [8]. Для лечения больных с реакцией "трансплантат против хозяина" (РТПХ) затраты зависят от тяжести заболевания, однако, по нашему опыту, из 15 больных с приобретенной АА РТПХ III—IV степени развилась у 2 больных и в одном случае стала причиной смерти, т.е. при трансплантации по поводу приобретенной АА это осложнение не является частым.

Проблема лечения отдаленных осложнений гораздо более характерна для ИСТ. На сегодняшний день примерно у 30% больных, ответивших на один курс ИСТ, развивается рецидив заболевания [9], вследствие чего требуется повторный курс ИСТ и соответственно как минимум удваиваются затраты на лечение. Естественно, проведение повторного курса ИСТ показано также больным, не ответившим на первый курс. К отдаленным осложнениям относятся и поздние клональные аномалии (пароксизмальная ночная гемоглобинурия, миелодистрофический синдром), которые развиваются примерно у 10% пациентов [10], что вызывает необходимость в специальном лечении.

Заключение

Основное отличие результатов ТКМ от результатов комбинированной ИСТ на сегодняшний день состоит в том, что успешная ТКМ позволяет говорить о полном выздоровлении больного и, следовательно, исключает расходы на длительное, многоэтапное лечение, которое требуется некоторым больным, получающим комбинированную ИСТ. Однако, с точки зрения длительной выживаемости, современные протоколы ИСТ позволяют получить результаты, сравнимые с таковыми при ТКМ.

Таким образом, существующие в настоящее время протоколы лечения приобретенной АА при правильном использовании позволяют добиться высокой выживаемости больных: 75% 5-летней выживаемости при ТКМ и 75% 5-летней выживаемости при использовании комбинированной ИСТ [11]. Такие результаты свидетельствуют о том, что использование этих протоколов выгодно сегодня как с медицинской, так и с экономической точки зрения.

Литература

1. The Managed Health Care Handbook. Aspen Publishers, Inc. Gaithersburg, Maryland 1996;9—15.

2. Bacigalupo A., Hows J., Gluckman E., et al. Bone marrow transplantation (BMT) versus immunosupression for the treatment of severe aplastic anaemia (SAA): A report of the EMBT SAA Working Party. Br J Haematol 1988;177:70.

3. Storb R., Prentice R.L., Thomas E.D: Marrow transplantation for treatment of aplastic anaemia. An Analysis of factors associated with graft rejection. N Engl J Med 1977;296:61—5.

4. Storb R., Erzioni R., Anasetti C., et al. Cyclophosphamide combined with antithymocyte globulin in preparation for allogeneic marrow transplants in patients with aplastic anemia. Blood 1994;84:941—9.

5. Bacigalupo A., Broccia G., Corda G., et al. Antilymphocyte globulin, cyclosporine and granulocyte colony-stimulating factor in patients with acquired severe aplastic anemia (SAA): A pilot study of the EBMT SAA working party. Blood 1995;85:1348—53.

6. Масчан А.А. Лечение приобретенных апластических анемий у детей. Детский доктор 1999;3:31—5.

7. Масчан А.А., Богачева Н.Ю. Сопроводительное лечение апластических анемий у детей. Методические рекомендации. НИИ ДГ 2000.

8. Passweg J.R., Socie G., Hinterberger W., et al. Bone marrow transplantation for severe aplastic anemia: Has outcome improved? Blood 1997;9:858—64.

9. Schrezenmeier H., Marin P., Raghavachar A., et al. Relapse of aplastic anemia after immunosupressive treatment: A report from the EBMT Group SAA Working Party. Br J Haematol 1993;85:371—7.

10. Tichelli A., Gratwohl A., Wursch A., Nissen C., Speck B. Late hematological complications in severe aplastic anaemia. Br J Haematol 1988;69:413—8.

11. Doney K., Leisenring W., Storb R., Appelbaum F.R. Primary treatment of acquired aplastic anemia: Outcomes with bone marrow transplantation and immunosupressive therapy. Ann Int Med 1997;126:107—15.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"