Н.А. Грацианский
Лечение и предупреждение обострений ишемической болезни сердца (острых коронарных синдромов)

Центр атеросклероза и лаборатория клинической кардиологии НИИ физико-химической медицины МЗ РФ

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) как и всякое хроническое заболевание, протекает с периодами стабильного течения и обострений. Обострение характеризуется как "утяжелением" обычной для ИБС симптоматики (нестабильная стенокардия), так и появлением признаков некроза миокарда (инфаркты миокарда — ИМ — с зубцом Q и без него). Естественно, в период обострения выше вероятность коронарной смерти. В настоящее время признается, что проявляющиеся клинически периоды обострения и стабильного течения ИБС отражают процессы, происходящие в атеросклеротической бляшке¹.

Обострение ИБС, как правило, служит основанием для госпитализации больных, экстренность которой зависит от тяжести клинической картины. Обычная причина экстренной госпитализации — приступ боли, заставляющий предполагать наличие ИМ.

Основной метод лечения ИМ — тромболизис (или фармакологическая реперфузия по F. Van de Werf). Опубликованные в 1994 г. результаты анализа исследований тромболитической терапии показали, что ее эффективность определяется тем, насколько быстро после так называемого индексного болевого приступа (приступ, считающийся началом настоящего заболевания) она начата. Наиболее эффективны тромболитические препараты на протяжении первых 3 ч после возникновения боли, т.е. когда признаки ИМ (крупноочагового некроза) — зубцы Q, повышение активности ферментов, — еще отсутствуют. С другой стороны, тромболитические агенты эффективны (предотвращают смерть) у больных со смещениями сегмента ST вверх от изоэлектрической линии и не эффективны при депрессиях сегмента ST и отрицательных зубцах T. Таким образом, лечение тромболитическими препаратами следует проводить больным, поступившим вскоре после начала болевого приступа, если у них обнаружен подъем сегмента ST, не дожидаясь появления признаков крупноочагового некроза (т.е. ИМ). Это состояние предложено называть "острый коронарный синдром (ОКС) c подъемами сегмента ST". Другие случаи обострений ИБС, при которых требуется более или менее экстренная госпитализация, называют "острый коронарный синдром без подъемов сегмента ST". При данном состоянии тромболитическая терапия не показана. Таким образом, "острый коронарный синдром с подъемом или без подъема сегмента ST" — это термин, обозначающий состояние больного при поступлении или в первые часы после поступления в стационар. В дальнейшем с течением времени (когда по выражению одного из героев Н.А. Некрасова "...болезнь полностью определится") состояние может быть расценено как ИМ с зубцом Q или без зубца Q либо как нестабильная стенокардия.

При дальнейшем изложении термины "острый коронарный синдром без подъемов сегмента ST" и "нестабильная стенокардия" мы будем употреблять как равнозначные, к тому же подразумевая, что понятие "нестабильная стенокардия" включает в себя и ИМ без зубца Q.

В вопросах лечения больных с ОКС с подъемами сегмента ST нет принципиальных противоречий и разногласий: кровоток по окклюзированной артерии должен быть быстро восстановлен (т.е. артерия должна быть реканализирована). На практике это достигается введением тромболитического препарата, и роль отечественного здравоохранения заключается только в решении теоретически простой, но практически трудно выполнимой задачи — сделать так, чтобы тромболитическая терапия хотя бы наиболее доступным препаратом (стрептокиназой) была вовремя осуществлена у всех, кому она показана. Проблемы же соотношения тромболизиса, так называемой прямой реканализации (прямая ангиопластика в сочетании с коронарным стентированием или без него) и ангиопластики непосредственно после введения тромболитического препарата, а также так называемого синерголизиса (сочетание тромболитиков и активных антитромбоцитарных агентов, в частности абциксимаба), имеющие отношение только к единичным российским медицинским центрам, здесь не рассматриваются.

Гораздо больше нерешенных вопросов в лечении больных с ОКС без подъемов сегмента ST. В этой области происходят существенные изменения, некоторые из которых могут повлиять на массовое лечение больных и в России.

Исходя из принципов "медицины, основанной на доказанном" (доказательной медицины) дальнейшее изложение будет основываться преимуществен но на данных крупных многоцентровых рандомизированных испытаниях тех или иных методов терапии, хотя это не означает, что автор не располагает и определенным собственным опытом применения большинства рассматриваемых вмешательств (за исключением внутривенных ингибиторов тромбоцитарных гликопротеиновых рецепторов IIa/IIIb —ТГР IIa/IIIb — и гирудина).

Лечение больных с острым коронарным синдромом без подъема зубца ST

Антитромботическое лечение

Антитромбины

Нефракционированный гепарин

Аспирин с середины 80-х годов — необходимый компонент терапии нестабильной стенокардии (как и любого атеросклеротического заболевания сосудов). Несколько позже общепринятым стало включать в антитромботическое лечение и гепарин. В 1994 г. внутривенное введение гепарина под контролем определения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) вошло в официальные рекомендации по лечению нестабильной стенокардии в США в качестве обязательного вмешательства. Необходимость применения антитромбина в сочетании с аспирином не оспаривается и в настоящее время дискутируется только вопрос о предпочтительности того или иного антитромбина.

Как ни странно, но исследований, на основании которых применение комбинации аспирина с гепарином при лечении нестабильной стенокардии (ОКС без подъемов сегмента ST) стало считаться обязательным, сравнительно немного и все они были относительно небольшими. При обобщении данных этих исследований, в которые в общей сложности были включены 1353 больных, получены следующие результаты (рис. 1). Снижение относительного риска (ОР) смерти и развития ИМ за первую неделю лечения составило 33% и было практически статистически значимо (р=0,045); ОР = 0,67 при 95% доверительном интервале (ДИ) от 0,45 до 0,99 (по расчетам J.W. Elkelboom et al., 2000). В этих же исследованиях было показано, что применение гепарина связано с некоторым увеличением риска возникновения крупных кровотечений.

Косвенное подтверждение эффективности нефракционированных гепаринов (НФГ) дает сопоставление результатов двух исследований — FRISC (Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease) и FRIC (Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease), посвященных эффективности низкомолекулярного гепарина (НМГ) далтепарина при ОКС без подъема сегмента ST. В исследовании FRISC действие далтепарина сравнивалось с плацебо, в исследовании FRIC — с эффективностью НФГ. В исследовании FRISC далтепарин превосходил плацебо. При использовании НМГ частота смертельных исходов или ИМ на 6-е и на 30—42-е сутки составила 1,8 и 8%, а в группе плацебо — 4,8 и 10,7% (р=0,001 и р=0,04) соответственно. В исследовании FRIC эффективность НМГ и НФГ оказалась одинаковой и аналогичные показатели не различались в обеих группах.

Другие тоже косвенные указания на необходимость включения гепарина получены в исследовании антитромбоцитарных препаратов — ингибиторов ТГР IIa/IIIb тирофибана и эптифибатида. В исследовании первого из них PRISM-PLUS (Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms) изначально была группа больных, получавших только тирофибан без гепарина. Эта часть исследования была досрочно прекращена из-за повышенной по сравнению с другими группами (только гепарина и гепарина в сочетании с тирофибаном) смертности к 7-му дню исследования. В испытании PURSUIT (Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy) в группе эптифибатида часть больных получали гепарин, часть — нет (по усмотрению лечащих врачей). Анализ результатов у больных, получавших и не получавших гепарин (из числа тех, у кого не применялись инвазивные методы лечения) показал, что эптифибатид оказался эффективным только при одновременном применении гепарина (J. Peterson et al., 1998).

Безусловно, возможности внутривенного введения НФГ не исчерпаны. Дело в том, что далеко не у всех больных, даже из числа включенных в крупные рандомизированные испытания, во время инфузии гепарина удается стабильно поддерживать терапевтический уровень АЧТВ. По данным двух исследований TIMI 9B (the Thrombolysis in Myocardial Infarction [TIMI] 9B trial) и ESSENCE (Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events), в которых использовалось внутривенное введение гепарина, доля больных с терапевтическим уровнем АЧТВ 55—85 с даже в лучшем случае не превышала 60%. При этом следует подчеркнуть, что в проводившемся преимущественно в Северной Америке исследовании ESSENCE контроль был особенно тщательным. Однако оптимисты считают, что точность дозирования НФГ может быть значительно повышена. Об этом можно судить по следующей выдержке из выступления R. Califf на одном из симпозиумов, посвященных применению антитромбинов при ОКС в марте 1999 г.: "... теперь из целого ряда исследований мы знаем, что если, применяя гепарин, измерять АЧТВ и поддерживать его в терапевтическом диапазоне, то можно получить очень хорошие клинические результаты. Для многих из нас это стало понятным после проведения исследования PARAGON A (Reduction of Acute Coronary Syndrome Events in a Global Organization Network). В этом исследовании была контрольная группа аспирина в сочетании с гепарином, и чтобы не потерять "ослепление" исследователей, и не раскрыть, кто из больных попал в эту группу, мы использовали автоматическое определение АЧТВ. Лечащие врачи и медицинские сестры были полностью отстранены от процесса определения АЧТВ — им был предложен код, с помощью которого они могли изменять дозу гепарина. Поразительно, но мы получили наилучший контроль введения гепарина, который когда-либо наблюдали, полностью удалив медицинский персонал из этой цепи, а следовательно и все эти 2-часовые отсрочки и изменения доз самым иррациональным образом. Результат оказался поразительно хорош, и он в какой-то степени погубил само исследование ², так как исходы в контрольной группе оказались гораздо лучшими, чем мы ожидали".

Рис. 1. Влияние применения гепарина в виде монотерапии и в сочетании с аспирином на риск смерти и развития инфаркта миокарда у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (по данным 6 рандомизированных клинических испытаний).

ДИ — доверительный интервал; * — A. Oler, et al. JAMA 1996;10:811—5. ** — J.W. Ekelboom, et al. Lancet 2000;355:1936.

Низкомолекулярные гепарины

Среди лекарственных средств с близким, если практически не с таким же, механизмом действия с НФГ наиболее успешно конкурируют НМГ. К настоящему времени закончено несколько испытаний, в которых эффективность разных НМГ (далтепарина, надропарина и эноксапарина) сравнивалась с эффективностью НФГ (рис. 2). Наиболее интересны ми считаются результаты применения эноксапарина в исследованиях ESSSENCE и TIMI 11B. Однако влияние на частоту смертельных исходов и развития ИМ не было выраженным и проявилось (т.е. стало статистически значимым) только при объединении результатов этих двух исследований, выполненных по сходным протоколам. Так, частота смертельных исходов и развития ИМ на 8, 14 и 43-й дни при лечении НМГ была соответственно на 23, 21 и 18% меньше, чем при использовании НФГ (р=0,02 для всех сравнений).

В настоящее время очень активно обсуждается вопрос о том, действительно ли результаты проведенных исследований, в частности ESSENCE и TIMI 11B, можно рассматривать как убедительное доказательство того, что НМГ (эноксапарина) эффективнее НФГ. Ответ на этот вопрос имеет огромное практическое значение, так как следствием может быть (во всяком случае в странах, которые могут себе это позволить) полный отказ от НФГ и переход на дорогостоящие НМГ.

Для оценки применимости результатов исследований, выполненных за рубежом, большое значение имеет место их проведения. Например, результаты какого исследования имеют большее значение для Российского здравоохранения — ESSSENCE и TIMI 11B (подавляющее большинство включенных в эти исследования больных были из Северной Америки) или FRIC, выполненного в Европе? Дело в том, что широкое использование инвазивных вмешательств в США и Канаде повлияло на показатели изучаемых исходов в первых двух исследованиях. В частности, в исследовании ESSENCE учитывались случаи ИМ, развившегося после инвазивных вмешательств (а в этой ситуации диагноз часто ставится только на основании повышения активности ферментов). Такие случаи составили почти половину всех ИМ, а уменьшение их частоты — половину эффекта эноксапарина. С другой стороны, высокая частота мелких кровотечений в исследованиях ESSSENCE и TIMI 11B обусловлена именно теми кровотечениями, которые развивались в связи с чрескожными вмешательствами.

Однако в исследовании FRIC (сравнение далтепарина и НФГ), в которое включались больные с меньшим риском развития осложнений, чем в ESSENCE и TIMI 11B, не было выявлено преимуществ НМГ перед НФГ.

Результаты тщательно проведенного мета-анализа 12 исследований, в которых в общей сложности участвовали 17 157 больных (J.W. Eikelboom и соавт., S. Kaul и P.K. Shah, 2000), показали, что если преимущество НМГ перед НФГ и существует, то весьма незначительное. Важнее, что все три изученных представителя группы НМГ не уступали НФГ. Если бы нe высокая стоимость НМГ, этого было бы вполне достаточно для обоснования замены НФГ терапией НМГ. Например, в России удобство применения НМГ способно впервые сделать реальным массовое внедрение антитромбиновой терапии при ОКС (речь идет о правильно проводимой терапии, поэтому можно не принимать в расчет широкое использование подкожного введения НФГ в конце 60—70-х годов).

Действительно ли при лечении ОКС без подъемов сегмента ST эноксапарин предпочтительнее, чем другие НМГ? Только что опубликованы работы, в которых авторы, подчеркивая различия в организации исследований и состоянии включенных больных, утверждают, что, с одной стороны, по результатам этих исследований просто нельзя сравнивать эффективность разных НМГ, а с другой стороны, даже эти результаты не позволяют говорить о преимуществах какого-либо из этих препаратов. Следует отметить, что авторы учитывали результаты статистического теста на гетерогенность полученных в разных исследованиях данных, т.е. оценивали статистическую значимость различий между результатами испытаний далтепарина, надропарина и эноксапарина.

Рис. 2. Влияние кратковременного применения низкомолекулярных и нефракционированных гепаринов на риск смерти и развития инфаркта миокарда у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (по данным 5 рандомизированных клинических испытаний; J.W. Ekelboom, et al. Lancet 2000;355:1936).

НМГ — низкомолекулярный гепарин; НФГ — нефракциони рованный гепарин; ДИ — доверительный интервал; FRIC — Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease; ESSENSE — Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events; TIMI 11B — Thrombolysis in Myocardial Infarction, Phase 11B; FRAXIS — Fraxaparin Versus Unfractionated Heparin in Acute Coronary Syndromes.

Из изложенного выше можно сделать следующий практический вывод: если в лечебном учреждении не могут, не умеют или не хотят применять длительную (72±24 ч) инфузию гепарина, то больному, доставленному вскоре после болевого приступа с изменениями ЭКГ, лучше назначить любой из имеющихся НМГ, чем только аспирин. Если же в стационаре имеются все 3 или 2 (один из которых эноксапарин) НМГ, то следует отдать предпочтение эноксапарину. Это предпочтение можно объяснить тем, что положительные данные о результатах его применения у более тяжелых больных (т.е. с большим риском развития коронарных осложнений) имеются, а данные о применении других НМГ у полностью сопоставимых больных отсутствуют.

На протяжении долгого времени, безусловно, целесообразным представлялось длительное введение любого антитромбина. Полагали также, что удобство применения препаратов НМГ, наконец, позволит осуществить такую терапию. Эффективность и безопасность более или менее длительного применения НМГ (в сравнении с приемом только аспирина) оценивали в нескольких исследованиях (рис. 3). Результат в целом признается отрицательным, так как не было выявлено увеличения эффективности НМГ по сравнению с краткосрочным введением; при этом, несмотря на использование доз, меньших, чем в остром периоде, увеличивалась частота кровотечений. К сожалению, особенности формировании групп длительного применения НМГ (включались не все больные, получившие его в острой стадии заболевания) и уже упомянутое уменьшение дозы снижают ценность полученного результата. Однако факт остается фактом и вердикт — "длительное введение нецелесообразно" — вынесен (J.W. Eikelboom et al., 2000). Трудно ожидать, что соответствующие исследования будут повторены в будущем, как и проведение сравнительных исследований разных НМГ.

Прямые ингибиторы тромбина: рекомбинантный гирудин и его аналоги

К прямым ингибиторам тромбина, или антитромбиновым препаратам прямого действия относится гирудин, производимый в настоящее время по рекомбинантной технологии. Эти средства действуют на тромбин непосредственно, не связываясь предварительно с антитромбином (что необходимо для проявления антитромбинового эффекта гепарина). В отличие от гепарина гирудин и его аналоги влияют как на свободный (циркулирующий), так и на связанный с тромбом тромбин. К потенциальным преимуществам прямых антитромбинов над гепарином относят более стабильное и предсказуемое действие на свертываемость крови. К настоящему времени единственной неоспоримой областью использования антитромбиновых препаратов прямого действия является вызванная применением гепарина тромбоцитопения. Частота смертельных исходов, развития ИМ и так называемой рефрактерной стенокардии у больных нестабильной стенокардией, леченных гирудином или гепарином, сравнивалась в нескольких исследованиях. Наиболее крупное из них — OASIS-2 (Organisation to Assess Strategies for Ischemic Syndromes-2). В отличие от GUSTO-IIb (The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries) оно было целиком посвящено оценке эффективности антитромбиновых препаратов прямого действия у больных с ОКС без подъемов сегмента ST. В ходе этих исследований, а также исследований TIMI 11B и OASIS-1 (всего 26 194 участника), в которых инфузия гирудина проводилась в течение примерно 72 ч, показано, что в первые 7 дней наблюдения эффективность гирудина была значительно выше, чем эффективность гепарина — частота смертельных исходов и развития ИМ в группе гирудина составила соответственно 3,2 и 4,2%; р=0,04. Это преимущество сохранялось к 7-му и даже 35-му дню исследования (абсолютное различие составило около 1%; р=0,013).

В то же время при анализе только данных исследований OASIS-1 и OASIS-2 (выполненных под руководством одной группы S. Yusuf et al. по сходным протоколам) результат окажется еще лучше — достигнутое к 7-му дню наблюдения преимущество гирудина над гепарином (на 19% меньше случаев смерти и ИМ; р=0,039) осталось статистически значимым и через 35 дней (14%; р=0,04). Напомню, что при объединении результатов исследований ESSENCE и TIMI 11B через 8 дней в группе НМГ частота смертельных исходов и развития ИМ в группе НМГ была на 23% (р=0,02), а через 43 дня — на 18% (р=0,02) меньше, чем в группе НФГ.

Частота возникновения кровотечений при лечении гирудином была почти в 2 раза выше, чем при применении гепарина, причем в исследовании OASIS-2 это превышение было обусловлено кровотечениями из желудочно-кишечного тракта. Интересно замечание R. Califf (1999): "Вопрос не в том, эффективен ли гирудин в пробирке или в моделях на животных, и даже не в том, эффективен ли он у человека. Главное — удастся ли в клинической практике, имея дело с разнообразными больными, найти "золотую середину" между терапевтическим порогом и порогом развития кровотечений?". Во многом именно из-за узкого терапевтического диапазона гирудина Администрация США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) отказалась одобрить применение этого препарата для лечения больных с ОКС.

Рис. 3. Влияние длительного применения низкомолекулярных гепаринов на риск смерти и развития инфаркта миокарда у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (по данным 5 рандомизированных клинических испытаний; J.W. Ekelboom, et al. Lancet 2000;355:1936).

НМГ — низкомолекулярный гепарин; ДИ — доверительный интервал; FRISC I — Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease, Phase I; FRISC II — Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease, Phase II; FRIC — Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease; TIMI 11B — Thrombolysis in Myocardial Infarction, Phase IIA; FRAXIS — Fraxaparin Versus Unfractionated Heparin in Acute Coronary Syndromes.

Следует отметить, что частота развития кровотечений даже во время краткосрочного применения НМГ также превышала их частоту во время введения НФГ, хотя и в меньшей степени, чем при применении гирудина, и не во всех исследованиях. Это превышение было особенно выраженным при использовании надропарина (фраксипарина) в исследовании FRAX.I.S.: за 14 дней частота развития кровотечений в группе фраксипарина составила 3,5%, а в группе гепарина 1,5%. Это еще один аргумент в пользу того, чтобы в отсутствие возможности правильно вводить НФГ не выбирать фраксипарин в случаях, когда доступен какой-либо другой НМГ.

Антитромбоцитарные агенты

Аспирин уже давно является обязательным компонентом терапии ОКС. Применение его может быть единственным вмешательством при нестабильной стенокардии с низким риском развития осложнений (несмертельного ИМ или смерти от ИБС). Обычно основанием для изучения эффективности других агентов, попыток применять их изолированно или в качестве дополнительного к аспирину средства служит действие последнего только на один путь (точнее, не на все известные пути) активации тромбоцитов.

Тиенопиридины

Путь активации тромбоцитов, на который аспирин влияет слабо, представляет собой ответ на стимуляцию аденозиндифосфатом (АДФ). На этот путь действуют тиенопиридины (ингибиторы рецепторов АДФ) тиклопидин и клопидогрел (рис. 4). Интерес к применению тиклопидина возродился в связи с использованием комбинации тиклопидина с аспирином для предупреждения тромботических осложнений после имплантации коронарных стентов, а в отношении клопидогрела — после опубликования результатов крупного многоцентрового испытания CAPRIE (Trial of Сlopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events). В этом испытании у больных с различными атеросклеротическими заболеваниями сосудов клопидогрел по крайней мере не уступил в эффективности аспирину. Однако исследования эффективности как тиклопидина, так и клопидогрела при нестабильной стенокардии практически отсутствуют.

Основной недостаток этих препаратов — медленное развитие эффекта. Этот недостаток у тиклопидина играет даже большую роль в отказе от его применения, чем незначительная (хотя и реальная) вероятность возникновения цитопений. Считается, что преодолеть этот недостаток можно, начиная лечение с высокой однократной (ударной) дозы препаратов. Наш опыт применения ударных доз тиклопидина (1000 мг в 1 —2-е сутки, 500 мг — на 3—7-е сутки) и клопидогрела (300 мг в 1-е сутки, 75 мг — на 2—6-е сутки) свидетельствует, что подавление агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, после приема высоких начальных доз обоих препаратов наступает довольно быстро (рис. 5).

В настоящее время к небольшой группе больных с ОКС, которым действительно показаны тиклопидин или клопидогрел, относятся те, кому по каким-то причинам нельзя назначать аспирин. Можно также предполагать, что эти препараты целесообразно применять в случаях, когда ОКС развивается у человека, уже принимающего аспирин.

Тиклопидин и клопидогрел — дорогостоящие средства, хотя они менее дорогие, чем представите ли наиболее "модной" группы антитромбоцитарных средств — ингибиторов ТГР IIb/IIIa.

Ингибиторы тромбоцитарных гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa

Как известно, способность тромбоцитов к образованию агрегатов утрачивается при блокаде рецепторов к адгезивным молекулам, в частности к фибриногену (т.е. гликопротеинов IIb/IIIa мембран тромбоцитов). В последнее десятилетие проводилось интенсивное клиническое изучение блокаторов (ингибиторов) этих рецепторов, и их разработка считается одним из важных достижений кардиологии конца 80-х — начала 90-х годов. Установлено, что применение ингибиторов ТГР IIb/IIIa приводит к выраженному улучшению исходов чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ), в том числе и выполняемых при ОКС. Продемонстрирована возможность уменьшать число осложнений у больных с ОКС, леченных аспирином и гепарином, и вне связи с чрескожными коронарными вмешательствами при применении ингибиторов ТГР IIb/IIIa (рис. 6).

Основное препятствие на пути к более или менее широкому внедрению в России данного метода лечения — его высокая стоимость. Преодолеть это препятствие в ближайшем будущем вряд ли удастся. Однако результаты исследования PURSUIT свидетельствуют о неоднозначности утверждения о том, что такое внедрение действительно необходимо. Это исследование проводилось во многих странах, и после его окончания были проанализированы результаты, полученные в разных географических областях. Так, если в Северной Америке применение эптифибатида было эффективнее, чем стандартная терапия (гепарин, аспирин), а в Западной Европе эффективность обоих методов была одинаковой, то в Восточной Европе число несмертельных ИМ и смертей от ИБС у больных, получавших эптифибатид, оказалось большим, чем в группе сравнения. В России же доля больных, леченных инвазивно (за счет которых и обеспечивается общее превосходство ингибиторов ТГР IIb/IIIa), гораздо меньше. Таким образом, результаты исследования PURSUIT можно рассматривать как косвенное указание на то, что больные в России, не получая ингибиторов ТГР IIb/IIIa, мало что теряют.

Рис. 4. Пути, ведущие к агрегации тромбоцитов, и точки приложения действия дезагрегантов.

АДФ — аденозиндифосфат; ТГР IIa/IIIb — тромбоцитарные гликопротеиновые рецепторы IIa/IIIb.

Рис. 5. Влияние тиклопидина (А) и клопидогрела (Б) на агрегацию тромбоцитов, индуцированную аденозиндифосфатом, у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.

* — p<0,05; ** — p<0,001.

Однако в настоящее время преобладает точка зрения, высказываемая кардиологами так называемых благополучных стран. Согласно этой точке зрения препараты группы ингибиторов ТГР IIb/IIIa следует применять у больных с ОКС и вне связи с ЧКВ, но только при высоком риске развития осложнений (прежде всего ИМ). Постараемся выяснить, на чем основана эта точка зрения и как выявить больных высокого риска.

Рис. 6. Влияние применения ингибиторов тромбоцитарных гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa на риск смерти и развития инфаркта миокарда у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (по данным исследования 4Р).

PARAGON — Reduction of Acute Coronary Syndrome Events in a Global Organization Network; PRISMS— Prevention of Relapses and Disability by Interferon b1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis; PRISM-PLUS — Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms; PURSUIT — Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy; ТГР IIa/IIIb — тромбоцитарные гликопротеиновые рецепторы IIb/IIIa; ДИ — доверитель ный интервал.

Риск развития осложнений, тропонины и эффект антитромботических вмешательств

Уже довольно давно замечено, что антитромботические вмешательства эффективны или более эффективны у больных с теми или иными маркерами риска развития осложнений, в частности с повышенным уровнем сердечных тропонинов Т или I. Данные, полученные в исследовании FRISC, которое было посвящено эффективности НМГ далтепарина, свидетельствуют, что в результате применения этого препарата вероятность развития основных исходов (случаи смерти и ИМ) снизилась именно у больных с повышенным исходным уровнем тропонина Т. В то же время при низком (или не определяющемся) содержании тропонина Т у больных, получавших далтепарин и плацебо, разница практически отсутствовала.

Аналогичный эффект ингибитора ТГР IIb/IIIa тирофибана выявлен в исследовании PRISM-PLUS. Применение тирофибана позволило снизить риск развития основных исходов (смерть и ИМ) только у больных с повышенным (>1 мкг/л) уровнем тропонина I. Однако в группе больных с низким (или не определяющимся) исходным уровнем тропонина I тирофибан не повлиял на частоту развития осложнений, возможно потому, что у этих больных осложнения и без того довольно редки.

Подобные результаты стабильно воспроизводят ся в исследованиях новых активных антитромботических вмешательств (абциксимаба в испытании CAPTURE — Chimeric c7E3 AntiPlatelet Therapy in Unstable angina REfractory to standard treatment trial, и ламифибана в исследовании PARAGON B). В исследовании PARAGON B тропонин Т был определен в подгруппе из 1200 больных. Оценка эффективности вмешательства в зависимости от исходного уровня тропонина Т была запланирована заранее, т.е. выполнялась проспективно. В целом исследование не выявило преимуществ добавления ингибитора ТГР IIb/IIIa ламифибана к стандартной терапии (аспирин, гепарин) по сравнению с самой этой терапией. Однако среди больных с повышенным исходным уровнем тропонина Т число случаев смерти и ИМ в группе ламифибана было значительно (и статистически значимо) меньше, чем в группе гепарина (11 и 19% соответственно), тогда как среди больных с низким (или не определяющимся) исходным уровнем тропонина Т результат у получавших и не получавших ламифибан был практически одинаковым (9,6 и 10,3 % соответственно).

О чем свидетельствует выявление повышенных уровней тропонинов I и T в крови? Богатый тромбоцитами агрегат служит источником микроэмболов, которые, попадая в сосуды миокарда, способны вызвать окклюзию наиболее мелкие из них и приводить к образованию очагов некроза. Именно эти очаги, очевидно, и проявляются повышением уровня тропонинов Т и I. Предполагается наличие прямой связи между объемом тромботической массы, распространенностью эмболизации микрососудистого русла миокарда, и соответственно уровнем чувствительных маркеров некроза, к которым относятся сердечные тропонины. Таким образом, антитромботические вмешательства эффективны у больных с повышенным содержанием тропонина, так как именно у них существует субстрат для действия этих вмешательств.

Конечно, высокую эффективность НМГ и ингибитора ТГР IIb/IIIa отчасти можно объяснить и обычной закономерностью, согласно которой действие любого вмешательства проявляется именно в группах высокого риска. При высоком риске развития осложнений возникает больше изучаемых исходов (событий). Чем больше событий, тем больше вероятность получить статистически значимый результат при данном числе больных. В группах низкого риска статистически значимый результат получить гораздо труднее — в исследования приходится включать значительно большее число больных.

Тем не менее определение уровней тропонинов позволяет выделить группы больных с большой вероятностью развития осложнений. У этих больных можно ожидать высокую эффективность новых антитромботических вмешательств (т.е. выявить больных, которым эти вмешательства показаны). Большое значение определения уровней тропонинов для оценки риска смерти и развития ИМ и установления показаний к применению новых методов терапии нашло признание в модификации классификации нестабильной стенокардии E. Braunwald, предложенной им совместно с известным исследователем прогностического значения сердечных тропонинов C.W. Hamm (см. таблицу).

Выделение групп высокого и (что не менее важно с экономической точки зрения) низкого риска, особенное значение приобретает при ограниченных финансовых ресурсах. Поэтому столь необходимо широкое внедрение в нашей стране экспресс-мето дов определения уровней тропонинов, позволяющих быстро оценивать риск возникновения осложнений и отбирать больных, которые действительно нуждаются в дорогостоящем лечении.

О раннем инвазивном лечении больных с острым коронарным синдромом

Инвазивное лечение ИБС в отдельных странах получило очень широкое распространение. Причем в некоторых из них доступность ЧКВ настолько велика, что может идти речь о применении данного вмешательства практически у всех больных с ОКС. Соответственно в этих странах вопрос об использовании или не использовании ЧКВ может решаться только как вопрос о наличии или отсутствии показаний в каждом конкретном случае: при их наличии процедура выполняется экстренно, в их отсутствие — тоже выполняется, но может быть отсрочена. Поэтому, если будет установлено в соответствующих исследованиях, что ОКС без смещений сегментов ST вверх (теперь еще и с добавлением "тропонин-положительный") является показанием к экстренной ЧКВ, такая процедура будет реально осуществляться у всех больных.

Однако в исследованиях ³, в которых сравнивались инвазивное и неинвазивное лечение больных с ОКС, не было выявлено безусловных преимуществ выполнения ранних ЧКВ (кроме сравнительно недавно закончившегося FRISC-II). В то же время результаты этих исследований не всегда применимы в условиях нашей страны. Дело в том, что в действительности сравнивались тактика раннего инвазивного вмешательства и тактика, при которой инвазивное вмешательство выполнялось при наличии принятых в учреждениях (центрах) показаний, как правило, во время той же госпитализации. Если эти центры находились в США, показания были широкими и частота выполнения ЧКВ в группе неинвазивного лечения — очень высокой, если в Западной Европе, то показания чуть уже и частота чуть меньше, если в Восточной, то показания сосем узкие, частота инвазивных вмешательств еще меньше, но все же несопоставимо выше, чем те, что возможны в реальных российских учреждениях. Поэтому значение результатов этих исследований заключается только в том, что они формально дают некоторое оправдание малой распространенности экстренной ЧКВ в России.

Под таким же углом зрения следует рассматривать и данные регистра OASIS. На основании этого регистра сравнивались исходы нестабильной стенокардии и ИМ без зубца Q у больных в 6 странах, различавшихся по частоте применения инвазивных методов обследования и лечения при ОКС (или, как сформулировано в названии соответствующей публикации, "при подозрении на нестабильную стенокардию или ИМ без подъемов сегмента ST"). Этими странами были Бразилия и США, где принято раннее использование инвазивных (как диагностических, так и лечебных) процедур, Венгрия и Польша с преобладающим (по состоянию на 1995—1996 гг.) консервативным подходом к лечению больных с ОКС и занимавшие промежуточное положение Канада и Австралия. При анализе результатов были объединены данные, полученные в центрах Бразилии и США и в центрах Венгрии, Польши, Канады и Австралии. Разница в частоте выполнения более или менее ранних вмешательств между этими группами оказалась очень большой: в Бразилии и США в первые 7 дней процедуры реваскуляризации (ЧКВ и операции шунтирования коронарных артерий) выполнялись у 27,2%, в остальных странах — у 6,6% больных. Однако значимые различия в частоте случаев смерти от сердечно-сосудистой, ИМ и инсультов (4,9 и 12,2% в Бразилии и США; 5,0 и 11,9% в странах, где принята менее "инвазивная" тактика, через 7 дней и 6 мес соответственно) между теми же группами отсутствовали.

При другом типе анализа данных этого регистра проводилось сравнение частоты неблагоприятных исходов в учреждениях, имеющих и не имеющих возможности для проведения инвазивных вмешательств. Суммарная доля необратимых осложнений (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт) оказалась несколько большей в первых из них, т.е. в больницах с лабораториями катетеризации коронарных сосудов (5,3 и 4,5, 12,5 и 10,6% через 7 дней и 6 мес соответственно), причем через 6 мес эта разница стала почти статистически значимой (р=0,05). Конечно данные, полученные в исследовании OASIS, не обладают доказательностью результатов рандомизированного клинического испытания, однако явно свидетельствуют о том, что больные, живущие в регионе с преимущественно консервативным лечением острой стадии нестабильной стенокардии не обязательно подвергаются повышенной опасности развития упомянутых необратимых осложнений.

Возможно, для реальной жизни (как некий эталон, к которому можно стремиться в реальных условиях России) наиболее интересны организация и результаты проведенного в странах Скандинавии исследования FRISC-II.

В этом исследовании больные группы инвазивного лечения сначала получали только антитромботические средства (аспирин и, как правило, с момента поступления НМГ далтепарин). После стабилизации состояния они направлялись на инвазивное вмешательство, причем во многих случаях — в другой центр. При этом до проведения инвазивных вмешательств (которые выполнялись в течение не более 7 дней от начала применения НМГ) продолжалось открытое введение далтепарина. В то же время группа больных, с которой сравнивались результаты инвазивного лечения, условно была "ранней неинвазивной". В этой группе ангиографию и операцию реваскуляризации выполняли по довольно строгим (но очевидным) показаниям. В течение не более 7 дней от начала применения НМГ ангиография была выполнена у 96 и 10% больных групп инвазивного и неинвазивного вмешательств соответственно. Инвазивными вмешательствами были как ЧКВ (у 522 из 1222 больных группы инвазивного вмешательства), так и операции коронарного шунтирования (у 430 больных). В группе инвазивного вмешательства в первые 7 дней выполнены 94% всех ЧКВ, в первые 10 дней — 82% всех операций аортокоронарного шунтирования (АКШ), в группе неинвазивного вмешательства в эти сроки выполнены соответственно 20 и 13% процедур. Медиана времени до выполнения вмешательства в группе инвазивного лечения составила 4 дня в случаях ЧКВ и 7 дней — при АКШ, в группе неинвазивного лечения — 16,5 и 28 дней соответственно.

Через 6 мес суммарный показатель частоты смерти и развития ИМ в группе раннего инвазивного вмешательства оказался статистически значимо (р=0,031) меньше (на 22%, ОР=0,78 при 95% ДИ от 0,62 до 0,98 %).

Как уже отмечалось, результаты исследования FRISC-II (тактика с "острыми" инвазивными процедурами после некоторой стабилизации состояния, выполняемыми часто в другом центре, эффективнее консервативного лечения в остром периоде с инвазивными вмешательствами по строгим показаниям) имеют определенное практическое значение для России, где в некоторых городах существуют центры, в которых имеется возможность выполнять относительно экстренные ЧКВ или операции коронарного шунтирования как обычные процедуры в более или менее широких масштабах.

Здесь необходимо сделать некоторые пояснения, которые следует учитывать при попытках внедрения опыта исследования FRISC-II в России. Во-первых, стоимость лечения по схеме, принятой в этом исследовании, очень велика, особенно если принять во внимание высокую частоту имплантации стентов (61%). Во-вторых, даже американские кардиологи отмечают высокую квалификацию специалистов, осуществлявших коронарное шунтирование в исследовании FRISC-II. Напомню требование, которые предъявляются в существующих зарубежных рекомендациях как к учреждениям, претендующим на проведение экстренных процедур, так и непосредствен но к хирургам: чтобы учреждение могло иметь право применять срочные вмешательства, в нем за год должно выполняться не менее 200 ЧКВ, а хирург, допускаемый к таким процедурам, должен за то же время выполнять не менее 75 ЧКВ.

Кроме данных исследования FRISC-II, существует множество аргументов, оправдывающих использование тактики раннего инвазивного лечения больных с ОКС (конечно, там, где она возможна), несмотря на отрицательные результаты исследования TIMI IIIB и VANQWISH. Основной из них — широкое внедрение антитромбоцитарных препаратов из группы ингибиторов ТГР IIb/IIIa уже после окончания этих исследований. Другой, не менее убедительный, — постоянное совершенствование техники вмешательств.

Заключение по лечению больных с острым коронарным синдромом без подъемов сегмента ST

В последние годы в крупных рандомизированных контролируемых испытаниях лечения ОКС без подъемов сегмента ST (нестабильная стенокардия и ИМ без зубца Q), получены данные о несколько большей эффективности (по сравнению с применением инфузии НФГ и аспирина) ряда новых антитромботических вмешательств.

С практической точки зрения наиболее привлекательны сведения об эффективности (и, в основном, удобстве) НМГ, прежде всего эноксапарина.

Для более эффективного применения имеющихся ресурсов следует внедрять методы выявления больных с ОКС, имеющих более высокий риск развития осложнений.

Предупреждение обострений ишемической болезни сердца

Профилактика обострений ИБС включает в себя практически всю вторичную и частично первичную профилактику этого заболевания. Применяемые или потенциальные вмешательства и механизмы их действия представлены на рис. 7. Остановимся только на 3 из них, в отношении которых в последнее время получены важные новые данные.

Длительное применение новых антитромбоцитарных препаратов

Целесообразность длительного применения антитромбоцитарных средств неоспорима, естественны и попытки каким-то образом "шагнуть дальше аспирина" (E. Braunwald принадлежит восклицание: "Я не могу поверить, что и в следующие 10 лет антитромботическим препаратом для приема внутрь, который мы будем использовать, останется аспирин").

Учитывая высокую эффективность внутривенных ингибиторов ТГР IIb/IIIa ученые связывали особые надежды с препаратами данной группы для приема внутрь. К сожалению, проводившиеся крупные исследования EXCITE (Evaluation of Oral Xemilofiban in Controlling Thrombotic Events), OPUS (Orbofiban in Patients with Unstable coronary syndromes), SYMPHONY-1 и 2 (Sibrafiban versus Aspirin to Yield Maximum Protection from Ischemic Heart Events Post-acute Coronary Syndromes), в которых применялись соответственно ксемилофибан, орбофибан и сибрафибан, окончились неудачей, а мета-анализ первых трех из них показал, что пероральные ингибиторы ТГР IIb/IIIa статистически значимо (p=0,023) увеличили риск смерти. В исследовании EXCITE ингибитор ТГР IIb/IIIa использовали после коронарной ангиопластики, в двух других — у больных с ОКС вне связи с ЧКВ. В исследовании SYMPHONY-2 изучалась эффективность комбинации сибрафибана с аспирином. При объединении данных этого исследования с результатами, полученными в предыдущих исследованиях, общее число включенных больных составило 33 350, а превышение числа смертельных исходов в группе больных, принимавших сибрафибан и аспирин по сравнению с группами принимавших только аспирин, — 35% (R. Califf, март 2000).

Рис 7. Механизмы действия применяемых и потенциальных вмешательств при остром коронарном синдроме.

ЛПНП — липопротеины низкой плотности; АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; ТГР IIb/IIIa — тромбоцитарные гликопротеиновые рецепторы IIb/IIIa.

Существует несколько объяснений явному протромботическому действию пероральных ингибиторов ТГР IIb/IIIa. Первое: при пероральном приеме препарата (в отличие от того, что наблюдается при непрерывном внутривенном введении) не достигается постоянная блокада рецепторов, ее степень может изменяться в течение суток, а иногда блокада может отсутствовать, что при высокой степени активирования тромбоцитов приводит к тромбозу. Второе: возможны периоды снижения концентрации или отсутствия лекарственного вещества в крови. Считается (F.W.A. Verheugt), что при взаимодействии с ингибитором рецептор реконфигурируется в "открытое" положение, в котором и остается в случае отсоединения молекулы лекарственного вещества. В этом положении рецептор свободен, открыт для связи с фибриногеном, в результате чего запускается каскад реакций свертывания крови.

Однако оптимисты продолжают считать применение лекарственных препаратов группы ингибиторов ТГР IIb/IIIa перспективным направлением антитромботической терапии. Их настроения выразил E. Braunwald, который после представления результатов SYMPHONY-2 сказал "... направление не закрыто. Это только разочаровывающая первая глава, но до конца еще далеко". Появляются и активно изучаются новые ингибиторы рецепторов тромбоцитов к молекулам адгезии (лотрафибан, роксифибан, кромофибан и др.), проводятся крупные испытания их эффективности с учетом клинических исходов ИБС, например BRAVO (Blockage of the Glycoprotein IIb/IIIa Receptor to Avoid Vascular Occlusion) — лотрафибан во вторичной профилактике осложнений ИБС.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Многочисленные сведения о возможной роли ангиотензина II в цепи процессов, ведущих к дестабилизации атеросклеротической бляшки, тромбозу и, следовательно, развитию острых коронарных синдромов (нарушение функции эндотелия, стимуляция воспалительной реакции, подавление фибринолиза и т.д.), настолько убедительны, что стали обоснованием терапевтической тактики, направленной на устранение или предупреждение повреждающих эффектов ангиотензина II — воздействие на его образование с помощью ингибиторов АПФ. Недавно опубликованы результаты крупного (9541 больных в возрасте 55 лет и старше) рандомизированного контролируемого исследования HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), в котором изучалось влияние одного из ингибиторов АПФ рамиприла на риск смерти и развития ИМ и инсульта у больных с атеросклеротическим поражением сосудов и/или сахарным диабетом без признаков сердечной недостаточ ности. Применение рамиприла (10 мг/сут в течение 4—6 лет) привело к высоко статистически значимому снижению риска развития хотя бы одного из сердечно-сосудистых осложнений (смерть от сердечно-сосудистого заболевания, ИМ, инсульт) на 22%. Статистически значимым оказалось также уменьшение вероятности развития каждого из компонентов этого комбинированного показателя в отдельности. Снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений сопровождалось статистически значимым уменьшением вероятности наступления смерти от любой причины (на 17%; р=0,035). Следует особо отметить, что речь идет о больных, в большинстве своем уже принимавших аспирин и гиполипидемические средства. Считается, что некоторую долю конечного эффекта рамиприла все же можно объяснить снижением артериального давления, достигнутым в этом исследовании.

В связи с явной высокой эффективностью одного из ингибиторов АПФ в исследовании HOPE безусловно последуют попытки распространить полученные с рамиприлом результаты на другие ингибиторы АПФ, т.е. объявить эти результаты "эффектом класса". Однако ингибиторы АПФ различаются по многим свойствам, включая активность торможения тканевого АПФ, липофильности, и, что особенно важно, побочным (нежелательным) эффектам. Кроме того, выясняется, что очень многое в эффектах ингибиторов АПФ определяется их дозой, а эквипотенциальные дозы различных ингибиторов АПФ практически неизвестны. Поэтому результаты исследования HOPE относятся только к рамиприлу. Здесь уместно отметить, что принципам доказательной медицины пока соответствует применение лишь нескольких ингибиторов АПФ, эффективность которых продемонстрирована в многоцентровых исследованиях. Так, при сердечной недостаточности была продемонстрирована эффективность каптоприла (в исследовании SAVE — Survival and Ventricular Enlargement), эналаприла (SOLVD — Studies of Left Ventricular Dysfunction , CONSENSUNS — Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study), лизиноприла (ATLAS— The Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival), рамиприла (AIRE — Acute Infarction Ramipril Efficacy) и трандолаприла (TRACE — Trandolapril Cardiac Evaluation); при ИМ и ИБС — эффективность каптоприла (SAVE и ISIS-4), эналаприла (SOLVD), лизиноприла (GISSI-3), рамиприла (AIRE и HOPE) и трандолаприла (TRACE); при артериальной гипертонии — лишь каптоприла (CAPPP — Captopril Prevention Project) и рамиприла (HOPE). Этот перечень ингибиторов АПФ, эффективность которых доказана в крупных многоцентровых исследованиях, не совпадает с различными существующими в России списками, в которых приведены и другие препараты.

Статины

Статины — группа препаратов, эффективно снижающих риск обострения ИБС при длительном применении. Однако, как правило, эти средства назначают не ранее 3 мес после обострения ИБС. Причина в том, что во время обострения происходит снижение уровней общего холестерина (ОХС) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), и по крайней мере на протяжении 3 мес их показатели отличаются от тех, на фоне которых развился ОКС. В результате, с одной стороны, многочисленные положительные эффекты статинов не использовались при лечении обострения ИБС, с другой стороны, на 3 мес откладывалось начало терапии, потенциально способной значительно снизить риск повторного обострения.

Статины — активнейшие гиполипидемические средства; скорее всего они оказывают также непосредственное влияние на атеросклеротическую бляшку и стенку сосуда. В эксперименте и в исследованиях на человеке выявлены эффекты статинов, которые могут способствовать стабилизации атеросклеротической бляшки. К этим эффектам относятся уменьшение размеров скопления липидов (липидного "ядра"), подавление воспалительной реакции, уменьшение активности ферментов, разрушающих коллаген и соответственно фиброзную пластинку атеросклеротической бляшки, сохранение гладких мышечных клеток (последнее характерно только для правастатина). Для стабилизации бляшки, очевидно, требуется значительное время, однако действие статинов на процессы нормализации нарушенных функций эндотелия и механизмов тромбообразования, характерные для атеросклероза, проявляется быстрее.

Предположение о том, что статины могут быть использованы при лечении, а не только для предупреждения обострений ИБС, основывается именно на наличии у этих средств упомянутых относительно быстрых эффектов.

Более реальная цель раннего применения статинов — расширение числа потребителей. Согласно полученным к настоящему времени результатам крупных исследований статинов 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), CARE (Cholesterol and Recurrent Events) и LIPID (Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease) перечень клинических состояний и диапазон уровней липидов, при которых статины значительно уменьшают вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений (коронарная смерть, ИМ, инсульт), чрезвычайно широки и, следовательно, эти препараты показаны подавляющему большинству больных ИБС. Однако в действительности доля больных, принимающих статины, даже в богатых странах совершенно не пропорциональна заложенному в них потенциалу. Важнейшая причина (там, где государство не возмещает стоимость лечения статинами) — нежелание (часто из-за непонимания необходимости) выделить значительную часть бюджета семьи на терапию, не приносящую немедленного симптоматического облегчения. В то же время больные, госпитализированные в связи с ОКС, наиболее восприимчивы к идее необходимости длительной профилактической терапии. По данным исследования PREVENIR (N. Dauchin. EMJ;2000), если статины назначены в стационаре, то 95% больных продолжают их получать в течение 6 мес. Выбор дозы при раннем начале терапии должен основываться на уровне липидов в сыворотке крови в день поступления. Рекомендации широкого применения статинов с первого дня госпитализации для достижения второй цели возможно после того, как будет показано, что такое применение безопасно.

В настоящее время безопасность раннего начала лечения статинами можно считать практически установленной. В частности, мы провели небольшое рандомизированное исследование эффективности раннего (в первые сутки госпитализации по поводу ОКС без подъемов сегмента ST) применения одного из статинов правастатина. Было показано, что выраженное быстрое снижение уровней ОХС и ХС ЛПНП не оказывает отрицательного действия на функциональное состояние тромбоцитов и сопровождается снижением уровня фибриногена (правда, довольно поздним; статистически значимым это снижение стало только через 3 мес) и положительными изменениями вариабельности сердечного ритма.

Совсем недавно получены данные о благоприятном действии гиполипидемических лекарств на смертность больных ОКС. Был проведен ретроспективный анализ данных уже упоминавшегося исследования PURSUIT. При этом сравнивалась 6-месячная смертность больных, которым при выписке после госпитализации по поводу ОКС были назначены гиполипидемические средства (в подавляющем большинстве случаев статины), и больных, которым при выписке такое лечение не было назначено. Различие в уровне смертности среди больных сравниваемых групп составило 6% (ОР=0,47; р<0,0002).

Появляется все больше сведений и о более быстром клиническом действии статинов. Самые впечатляющие (пожалуй, даже слишком, чтобы вызывать безоговорочное доверие) из них были получены в Турецком исследовании правастатина при ОКС. В это исследование были включены 150 больных острым ИМ, которым проводилась тромболитическая терапия. При этом в течение не более 6 ч от начала болевого приступа все больные независимо от уровней липидов в сыворотке крови были рандомизированы на 2 группы: 72 больным основной группы был назначен правастатин (40 мг/сут), остальным (контрольная группа) — плацебо. В группе правастатина летальность была ниже, чем в группе контроля (разница статистически значима).

Имеющихся данных пока явно недостаточно, чтобы сделать определенное заключение о роли статинов при нестабильной стенокардии. Еще в ноябре 1999 г. Е. Braunwald, обсуждая вопросы лечения больных с ОКС, выражал удивление по поводу отсутствия рандомизированных испытаний гиполипидемической терапии, подчеркнув таким образом их необходимость. В настоящее время такие исследования ведутся. Одно из них - исследование MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol lowering Study), посвященное применению аторвастатина в дозе 80 мг/сут с первого дня госпитализации по поводу нестабильной стенокардии, будет закончено очень скоро и, возможно, уже осенью мы узнаем его результаты. Начаты или находятся на последней стадии подготовки еще несколько исследований "острой" гиполипидемической терапии. В испытании PROVE IT будет проведено сравнение правастатина (40 мг/сут) и аторвастатина (80 мг/сут) при ОКС (в пределах 10 дней от начала обострения), и кроме того, будет изучаться эффект добавления к комплексной терапии антибиотика гатифлоксацина. В испытании PACT больные с нестабильной стенокардией или предположительном ИМ в первые 24 ч после возникновения так называемых индексных симптомов будут рандомизированы в группу правастатина (20—40 мг/сут) или группу плацебо. В исследовании PRINCESS больные ИМ, начиная с первых 72 ч заболевания, будут принимать церивастатин (в возрастающих дозах от 0,4 до 0,8 мг/сут) или плацебо. В исследовании А to Z к сравнительной оценке эффективности комбинаций ингибитора ТГР IIb/IIIa тирофибана с НФГ или эноксапарином добавлена так называемая Z-фаза, в которой раннее применение высокой дозы (40, а затем 80 мг/сут) симвастатина будет сравниваться с обычной тактикой, также включающей симвастатин, но в более поздние сроки (через 4 мес) и в меньшей дозе (20 мг/сут).

Этот раздел я закончу высказыванием D. Waters, которым он реагировал на результаты испытания RECIFE — Reduction of Cholesterol in Ischemia and Function of the Endothelium (применение правастатина, начатое во время госпитализации по поводу ИМ или нестабильной стенокардии, позволило за 6 нед добиться статистически значимого улучшения функционального состояния эндотелия по данным изучения реакции диаметра плечевой артерии на реактивную гиперемию): "Скоро снижение уровня ХС уже не будет последним среди того, что мы делаем [при ОКС]. Возможно, когда-нибудь мы, работая в отделении неотложной помощи, будем вводить статин внутривенно струйно".

¹ Вопросы происхождения острых коронарных синдромов в этой лекции не рассматриваются.

² В исследовании PARAGON A у больных с ОКС без подъемов зубца ST изучалась эффективность добавления к стандартной терапии (аспирин и внутривенная инфузия гепарина) ингибиторов ТГР IIa/IIIb. После 30-дневного наблюдения в группе ламифибана по сравнению с группой плацебо (в сочетании со стандартной терапией) частота смертельных исходов и развития ИМ оказались ниже, однако различия не были статистически значимыми.

³ Исследования TIMI 11B и VANQWISH здесь подробно не разбираются по приводимой далее причине.

Возврат к содержанию| Возврат на home page "Международного журнала медицинской практики"| Возврат на home page издательства "МедиаСфера"