Проблемы репродукции

Первичный гипогонадизм как причина метаболического синдрома (на примере синдрома Клайнфельтера)

Представлены современные данные взаимосвязи первичного гипогонадизма (на примере синдрома Клайнфельтера) и развития метаболического синдрома.

В настоящее время обнаружена взаимосвязь ожирения, метаболического синдрома (МС) и гипогонадизма у мужчин. Установлено, что введение препаратов тестостерона приводит к улучшению показателей МС и снижению массы тела. Синдром Клайнфельтера является самой частой причиной врожденного гипогонадизма у мужчин. Частота его 1 на 660 новорожденных мальчиков. Несмотря на распространенность синдром Клайнфельтера относится к одному из самых частых, остающихся без диагностики и лечения. Синдром Клайнфельтера нередко сочетается с развитием абдоминального ожирения и МC, повышенным риском развития сахарного диабета II типа

(CД II). Анализируя современную литературу о роли гипогонадизма у пациентов при синдроме Клайнфельтера, можно полагать, что именно гипогонадизм является одним из ключевых механизмов, запускающих и поддерживающих развитие ожирения и метаболических нарушений.

В последние годы МС стал одной из наиболее актуальных проблем современной медицины. Это обусловлено его широкой распространенностью. По данным E. Ford и соавт. 1, распространенность МС среди американцев, согласно критериям IDF (International Diabetes Federation), составляет приблизительно 40% и практически не различается в женской (38,1±1,2%) и мужской популяции (39,9±1,7%). Наибольшая частота МС зарегистрирована среди городского населения Индии (у 39,9% женщин и 31,6% мужчин) 2 и Китая (у 39,2% женщин и 17,6% мужчин). Наоборот, в Японии, где продолжительность жизни в настоящее время самая высокая, распространенность МС составляет всего 7,8% и выявляется преимущественно у мужчин (12,1%) 3. По данным Ю.П. Никитина и соавт. 4, в Новосибирске у 40% нерандомизированной популяции в возрасте 25—64 лет обнаруживаются два и более симптомов МС с преобладанием его у женщин. МС среди больных ожирением, обратившихся в эндокринологический научный центр РАМН, был выявлен у 49% пациентов, в том числе у 35% в возрастной группе от 16 до 22 лет (С.А. Бутрова, Ф.Х. Дзгоева, 2004).

Исследование, проведенное в США и включавшее 6255 человек в возрасте от 30 до 75 лет, показало, что смертность от ишемической болезни сердца (ИБС) у пациентов с МС в 2 раза выше (отношение шансов 4,19 против 2,02), чем у здоровых. Более того, наличие МС является достоверным предиктором общей летальности 5, 6. В работе A. Scuteri и соавт. 7, наблюдавших более 2000 пациентов в течение 4 лет, было установлено, что при наличии МС риск коронарной и цереброваскулярной патологии увеличивается на 38% независимо от других факторов.

К настоящему времени проведен ряд исследований, обнаруживающих и подтверждающих взаимосвязь ожирения, МС и гипогонадизма у мужчин. Многие исследователи считают гипогонадизм независимым фактором риска развития абдоминального ожирения 8, а также отмечают ассоциацию с МС и СД II 9, 10. Большинство исследований и обзоров литературы, посвященных роли гипогонадизма в развитии ожирения и МС, основаны на анализе данных у пациентов средней и старшей возрастных групп с приобретенным гипогонадизмом. Исследований и его компонентов у пациентов с врожденным гипогонадизмом практически нет. Мы считаем, что данные исследования помогли бы оценить вклад гипогонадизма в развитие МС, а также причинно-следственные связи между андрогенным дефицитом и МС.

Патогенез МС

Среди первопричин развития МС рассматривается генетическая предрасположенность к инсулинорезистентности (ИР) и ожирению в сочетании с низкой физической активностью и избыточным питанием. Ожирение и тканевая ИР приводят к компенсаторной гиперинсулинемии, которая препятствует в свою очередь распаду жиров, формируя таким образом порочный круг 11. Согласно другой гипотезе, уже имеющееся висцеральное ожирение является причиной ИР, гиперинсулинемии и других метаболических нарушений 12. В настоящее время вторая концепция представляется наиболее вероятной. Так, по определению МС, предложенному IDF (International Diabetes Federation), в развитии МС ведущая роль отводится висцеральному ожирению, поскольку оно всегда сопровождается ИР 13. Представляют интерес гендерные особенности МС. Так, показано, что высокий уровень гликемии натощак чаще встречается у мужчин, тогда как нарушение толерантности к углеводам — у женщин. Характер распределения жировой ткани также имеет половые различия: у женщин с МС чаще имеет место периферический тип ожирения с подкожным отложением жировой ткани, тогда как у мужчин — центральный (висцеральный) 14.

Роль висцерального ожирения в развитии МС

Висцеральная жировая ткань обладает более высокой метаболической активностью по сравнению с периферической жировой тканью. Под действием липазы в адипоцитах активно происходит распад триглицеридов с образованием свободных жирных кислот, которые поступают непосредственно в воротную вену. Поглощение печенью избыточного количества свободных жирных кислот приводит к увеличению продукции эндогенных триглицеридов и липопротеидов низкой плотности (ЛНП) и снижению продукции липопротеидов высокой плотности (ЛВП) 15. Высокие концентрации свободных жирных кислот подавляют поглощение инсулина печенью, что приводит к гиперинсулинемии, усилению глюконеогенеза и относительной ИР 16.

В настоящее время жировая ткань рассматривается как самостоятельный орган эндокринной системы, поскольку установлено, что в ней секретируется ряд гормонов и цитокинов (адипокинов), оказывающих свое действие на метаболические процессы 17. Основными адипокинами, продуцируемыми в жировой ткани, являются С-реактивный белок (С-РБ), фактор некроза опухолей-a (ФНО-a), интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-6), лептин, адипонектин, резистин, ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1).

В настоящее время не подвергается сомнению наличие связи между абдоминальным ожирением, развитием хронического воспаления и МС 18—20. Отмечена положительная корреляция между экспрессией ФНО-a и величинами индекса массы тела (ИМТ), систолическим артериальным давлением, ИР 21, 22. При ожирении ФНО-a играет важную роль в повышении уровня ИАП-1, продукции лептина, ИЛ-6 23, 24.

Выявлено большое число факторов, связанных с повышенным риском кардиоваскулярных заболеваний. К ним, в частности, относятся ИАП-1 и С-РБ 25. В США в одномоментном поперечном исследовании на репрезентативной выборке (3873 пациента) была количественно оценена взаимосвязь у больных с МС и СД уровня C-РБ и риска развития сердечно-сосудистых заболеваний 6. По данным этого исследования, вероятность кардиоваскулярной патологии была наибольшей у пациентов с МС и СД, имевших средний и высокий уровень С-РБ. В исследовании 26 выявлено линейное возрастание уровня С-РБ при увеличении числа метаболических нарушений (p<0,0001) и его уменьшение при снижении ИМТ. Кроме того, показано, что ИМТ, концентрация триглицеридов, холестерина ЛНП и глюкозы независимо взаимосвязаны с уровнем С-РБ 26. К сожалению, определению уровня С-РБ, как и других цитокинов, не уделяется должного внимания в рутинной практике.

Адипонектин — противовоспалительный цитокин, он отрицательно коррелирует со степенью ожирения и развитием компонентов МС 27—29.

Одной из важных особенностей жировой ткани является присутствие в ней фермента ароматазы, осуществляющего превращение тестостерона в эстрадиол, а также наличие рецепторов тестостерона в жировой клетке. Следовательно, при увеличении количества жировой ткани происходит снижение концентрации тестостерона в крови в результате его ароматизации и превращения в эстрогены, с одной стороны, и уменьшения липолиза, с другой. Последствиями поздней постановки диагноза является несвоевременное назначение заместительной терапии препаратами тестостерона и, как следствие того, прогрессирование симптомов гипогонадизма и развитие осложнений, ассоциированных с гипогонадизмом.

Роль гипогонадизма в развитии МС у мужчин

В 1977 г. B. Gerald впервые продемонстрировал взаимосвязь уровня половых гормонов в сыворотке крови и уровня глюкозы, инсулина и атерогенных липидов у мужчин, перенесших инфаркт миокарда 30. В более поздних исследованиях было установлено, что одним из определяющих факторов развития ожирения, ИР и МС у мужчин является дефицит половых гормонов, и, в частности, тестостерона. В исследовании TELECOM 31 при обследовании 1292 пациентов была выявлена четкая отрицательная связь между уровнем тестостерона и уровнем инсулина. Проведенное позже Massachusetts Male Aging Study (MMAS) 9 свидетельствует о наличии тесной корреляции между низким уровнем свободного тестостерона, глобулина, связывающего половые стероиды, и риском развития ИР и СД II. Риск составлял 1,58 при снижении уровня свободного тестостерона на 1 стандартное отклонение (3,9 нг⊘дл). По результатам одномоментного поперечного обследования 1896 мужчин, проведенного в Финляндии D. Laaksonen и соавт. 10, сообщается о взаимосвязи низкого уровня тестостерона и повышенного риска развития МС. Введение препаратов тестостерона приводит к уменьшению симптомов МС и снижению массы тела 32, 33. В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании оценивался эффект 3-месячной заместительной терапии препаратами тестостерона у 24 пациентов с гипогонадизмом и СД II. Определяли ИР, уровень гликемии, гликированного гемоглобина, антропометрические показатели, липидный профиль и артериальное давление. Отмечено повышение чувствительности к инсулину, снижение уровня гликированного гемоглобина, гликемии, общего холестерина, а также уменьшение окружности талии 34. Подобное же исследование влияния терапии тестостероном ундеканоатом у пациентов с гипогонадизмом на биохимические и антропометрические параметры МС показало снижение ИМТ, уменьшение окружности талии, снижение артериального давления, уменьшение концентрации С-РБ и лептина; также впервые установлено положительное действие андрогенов на функцию почек 35.

МС у пациентов с синдромом Клайнфельтера

Синдром Клайнфельтера — распространенная патология (частота в мужской популяции 1 на 660 новорожденных мальчиков), является частой причиной гипогонадизма и бесплодия 36. Заболевание обусловлено наличием дополнительной Х хромосомы в кариотипе. В 90% случаев в кариотипе пациентов с синдромом Клайнфельтера выявляется одна дополнительная Х хромосома — 47, XXY. В остальных 10% имеются мозаицизм 46,XY⊘47,XXY более выраженные X-хромосомные анэуплоидии (48,XXXY; 49,XXXXY, 47,XXY⊘48,XXXY) или структурно аномальные X-хромосомы 37.

Ключевым звеном в патогенезе синдрома Клайнфельтера является недостаточная продукция тестостерона клетками Лейдига (первичный или гипергонадотропный гипогонадизм). Основные клинические проявления данной патологии (и соответственно основные жалобы пациентов) — бесплодие, эректильная дисфункция, гинекомастия и избыточная масса тела 38. Фенотип таких пациентов разнообразный, как правило, они высокого роста, с евнухоидными пропорциями тела, маленькими плотными яичками. Отмечают также нарушения речи и снижение интеллекта 39.

Несмотря на высокую распространенность, эта патология более чем у половины больных на протяжении всей жизни остается нераспознанной. Более того, лишь у 10% пациентов диагноз устанавливают до периода полового созревания 40. Причины столь поздней диагностики могут быть обусловлены вариабельностью фенотипа, поздним клиническим проявлением симптомов заболевания, а также недостаточной осведомленностью врачей 38. Последствиями поздней постановки диагноза является несвоевременное назначение заместительной терапии препаратами тестостерона и, как следствие того, прогрессирование симптомов гипогонадизма и развитие осложнений, ассоциированных с гипогонадизмом. Наличие длительного персистирующего гипогонадизма у таких пациентов является моделью для изучения влияния дефицита андрогенов на половую функцию, предстательную железу, костную ткань, углеводный и жировой обмен, когнитивную функцию.

До недавнего времени существовало лишь небольшое число публикаций о взаимосвязи синдрома Клайнфельтера и повышенного риска развития СД II; причины данной взаимосвязи долгое время оставались неизвестными 41—43. Эпидемиологические исследования заболеваемости 44 и смертности 45 пациентов с синдромом Клайнфельтера, проведенные в Дании и Великобритании, показали повышенный риск заболеваемости у них СД (оценивался по числу госпитализаций с данным диагнозом), а также смертности от СД.

В июле 2006 г. были опубликованы результаты обследования 70 пациентов с синдромом Клайнфельтера старше 18 лет, 35 пациентов из которых получали заместительную андрогенотерапию, а другие 35 не получали. Контролем была группа здоровых добровольцев, сопоставимая по численности и возрасту 46. Оценивали взаимосвязь уровня половых гормонов, уровня гликемии натощак, инсулина плазмы, С-РБ и других адипокинов, а также антропометрических показателей. Установлена высокая частота МС (для постановки диагноза использовали критерии NCEP ATP III 47) у пациентов с синдромом Клайнфельтера: у 44% пациентов был диагностирован МС, в группе контроля у 10%. В данном исследовании гипогонадизм у пациентов с синдромом Клайнфельтера не был тяжелым. Медиана плазменного уровня общего тестостерона была в пределах нижней границы нормы (12,7 нмоль⊘л), что, однако, было значительно ниже среднего уровня общего тестостерона в группе контроля. При этом отмечали значительное повышение уровня ЛГ и ФСГ, что указывает на наличие первичного (гипергонадотропного) гипогонадизма и является одним из основных критериев постановки диагноза синдрома Клайнфельтера 48. Чувствительность тканей к инсулину (определяли путем расчета индекса HOMA) была значительно ниже у пациентов с синдромом Клайнфельтера, в то время как масса тела и особенно окружность талии (ОТ), а также объем туловищного жира — BFtr (truncul fat), измеренный при помощи двухэнергетической лучевой абсорбциометрии, у этих пациентов были сопоставимо выше.

Таким образом, влияние гипогонадизма на развитие ожирения и МС кажется вполне очевидным. K. Backer и соавт. 49 еще в 1966 г. сообщили о наблюдении 50 пациентов с синдромом Клайнфельтера, из которых 50% страдали ожирением. В представлении многих врачей существует определенный портрет пациента с синдромом Клайнфельтера: чрезмерно высокий, худой, с узкими плечами, длинными руками и ногами. Результаты, полученные в исследовании A. Bojesen и соавт., противоречат такой картине, уже ставшей догмой. По нашим данным, при обследовании 22 пациентов с синдромом Клайнфельтера у 8 (36,4%) из них до начала андрогенотерапии отмечали избыточную массу тела и абдоминальное ожирение с одним или несколькими симптомами МС. В этой группе 75%

(6 человек) составляли пациенты с поздно установленным диагнозом и поздно начатой андрогенотерапией. Заместительная терапия тестостероном в 100% случаев сопровождалась уменьшением абдоминального ожирения и улучшением биохимических показателей крови (снижением уровня общего холестерина, триглицеридов, глюкозы крови).

В 2004 г. в Румынии 50 в исследовании, проведенном у 31 пациента с синдромом Клайнфельтера, не получавшего андрогенозаместительной терапии, при сравнении с группой контроля, также было отмечено превалирование абдоминального ожирения у пациентов с синдромом Клайнфельтера (16,1% в группе пациентов, 9,7% в группе контроля). Как в исследовании A. Bojesen и соавт., так и в этом исследовании при синдроме Клайнфельтера выявляли статистически значимое повышение уровня общего холестерина и ЛПНП и снижение уровня ЛВП.

В исследовании A. Bojesen и соавт. отмечено значительное повышение уровня С-РБ и лептина и их обратная корреляция с уровнем общего и свободного тестостерона при синдроме Клайнфельтера. Уровень адипонектина обратно коррелирует с ожирением 27—29. Однако в исследовании A. Bojesen и C. Gravholt 39, уровень адипонектина у пациентов с синдромом Клайнфельтера был сопоставим с уровнем этого адипокина в контрольной группе. Возможно, это объясняется наличием гипогонадизма, сопутствующего синдрому Клайнфельтера. Так, по данным F. Lanfranco и соавт. 51, существует обратная корреляция между уровнем тестостерона и уровня адипонектина. Показано, что заместительная терапия препаратами тестостерона снижает уровень адипонектина в крови. Данное заключение подтверждается в исследовании

A. Bojesen и соавт., так как у пациентов, получавших андрогенозаместительную терапию, уровень адипонектина был достоверно ниже, чем у пациентов, не получавших терапию. Данная находка, несомненно, важна и требует дальнейшего изучения, тем более что совершенно не ясно, может ли более высокий уровень адипонектина у таких пациентов противостоять другим факторам риска, сопровождающим ожирение и гипогонадизм (повышение уровня С-РБ, ФНО-a, ИЛ-1,6, лептина, общего холестерина и атерогенных ЛНП).

Интересный факт — отсутствие статистически значимой разницы в уровнях артериального давления у пациентов с синдромом Клайнфельтера и в контрольной группе. По результатам эпидемиологических исследований 44, 45 заболеваемости и смертности пациентов с синдромом Клайнфельтера выявлен повышенный риск смертности этих пациентов от циркуляторных заболеваний и при этом сниженный риск заболеваемости и смертности от ИБС. Авторы данной публикации делают предположение о возможной протективной роли гипогонадизма в развитии ИБС. Однако известно, что возрастной андрогенный дефицит ассоциирован с высоким риском ИБС, поэтому подобного рода заключение вызывает сомнения и требует дальнейшего анализа.

В исследовании A. Bojesen и соавт. 39, у пациентов, получавших заместительную терапию, был достоверно снижен уровень ЛГ, ФСГ, ЛНП и адипонектина и повышен уровень 17b-эстрадиола, тогда как объем жировой ткани, уровень гликемии, общего холестерина, лептина и С-РБ имели лишь небольшую тенденцию к снижению. По мнению авторов, столь незначительные различия между этими двумя группами могут быть связаны с использованием неадекватно низких доз тестостерона в лечении гипогонадизма. Данное предположение подтверждается при анализе показателей общего и свободного тестостерона в этих группах: медианы уровня общего и свободного тестостерона у пациентов, получавших андрогенозаместительную терапию, составляли 14,0 (1,88—72,2) и 0,33 (0,06—2,60) нмоль⊘л; в группе пациентов, не получавших терапию, —12,7 (0,75—37,7) и 0,33 (0,01—0,66) нмоль⊘л соответственно. Недостаточное подавление ЛГ и ФСГ также свидетельствует о недостаточной компенсации гипогонадизма. Таким образом, недооценивать вклад заместительной терапии в предотвращение развития ожирения и МС у пациентов с гипогонадизмом, основываясь на данных этого исследования, было бы неправомерным.

Анализируя имеющуюся на данный момент информацию, можно предположить, что именно гипогонадизм является одним из ключевых компонентов, запускающих и поддерживающих развитие ожирения. Данное влияние можно представить в виде порочного круга (см. рисунок), в котором гипогонадизм ведет к развитию абдоминального ожирения, которое непосредственно, а также вследствие выделения адипокинов приводит к развитию дислипидемии, хронического воспаления и МС, а также способствует развитию ИР.

Рисунок 1. Порочный круг, ключевыми звеньями которого являются гипогонадизм и абдоминальное ожирение 39.