Международный журнал медицинской практики

Несиритид – нет доказательств

Источник: Topol E.J. Nesiritide — Not Verified. N Engl J Med 2005;353:2:113—116.

Лекарственное средство (ЛС), вызывающее почечную дисфункцию и смерть чаще, чем плацебо, стоящее в 50 раз больше, чем стандартное лечение, ЛС, для которого нет существенных данных, касающихся клинических исходов, — как могло такое ЛС быть назначено более чем 600 тыс. пациентов и продвигаться в США как средство, прописываемое амбулаторным больным для постоянного приема по показаниям, не обозначенным в инструкции по применению? Ответ на этот вопрос может быть получен при изучении истории клинического применения и маркетинга несиритида — рекомбинантного человеческого мозгового натрийуретического пептида. 17 мая 2005 г. газета New York Times опубликовала данные: десятки тысяч пациентов в стране получали несиритид 1 раз в неделю или чаще в течение нескольких месяцев; все это называлось «настраивание амбулаторного назначения препарата». Такое применение несиритида, стоимость которого примерно 500 долларов США за дозу (для сравнения — стоимость дозы нитроглицерина или нитропруссида — менее 10 долларов США), обусловлено агрессивной маркетинговой кампанией производителя (Scios), поощрявшего врачей открывать собственные инфузионные центры, дабы претендовать на оплату своих услуг системой Medicare, как это происходит с центрами, проводящими химиотерапию. Когда несиритид получал одобрение Американской администрации по контролю за качеством ЛС и пищевых продуктов (Food and Drug Administration, FDA), в 2001 г. он позиционировался как ЛС для лечения острой декомпенсированной застойной сердечной недостаточности. Уже тогда были очевидны проблемы с безопасностью препарата и отсутствовали доказательства преимуществ перед существующими схемами лечения с точки зрения как клинических исходов, так и улучшения выживаемости и предупреждения последующих госпитализаций. В статье [1] был сделан вывод, что «несиритид может быть ценным дополнением к начальной терапии пациентов, поступающих в стационар с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью». Однако это плацебо-контролируемое испытание с несколькими дозами было сосредоточено на кратковременном мониторинге давления заклинивания в легочных капиллярах. Данные долговременного наблюдения, которое не было предусмотрено дизайном исследования, как об этом сообщается в [1], наводят на мысль, что несиритид обладает серьезным вредным эффектом, ухудшая 30-дневную смертность, которая в группе получавших препарат составила 7,1%, а в группе плацебо — 4,8% (р=0,62) [2]. За этот же период наблюдения число случаев существенного ухудшения функции почек в группе несиритида оказалось втрое выше, чем в группе плацебо (р=0,04) [3]. Данные этого исследования изучались консультативным советом FDA (FDA advisory panel) в январе 1999 г. Несмотря на рекомендацию консультативного совета одобрить несиритид как средство для снижения давления заклинивания в легочных капиллярах, FDA решило, необходимы дополнительные данные. В более крупном исследовании, Vasodilatation in the Management of Acute Congestive Heart Failure (VMAC), участвовали 498 госпитализированных пациентов с одышкой в покое [4]. Терапию несиритидом сравнивали с внутривенным введением нитроглицерина или плацебо. Поскольку в группе несиритида отмечалось статистически значимое уменьшение давления заклинивания в легочных капиллярах (на 4 мм рт.ст.) и уменьшение числа случаев одышки (со слов пациентов) по сравнению с плацебо, ЛС было признано удовлетворяющим критериям эффективности. Исследование не продемонстрировало преимуществ несиритида перед нитроглицерином в отношении влияния на смертность или необходимость в повторной госпитализации в течении 30 дней. На следующем заседании в мае 2001 г. большинство членов консультативного совета FDA рекомендовали одобрить несиритид и в августе 2001 г. FDA официально одобрила ЛС для использования.Исследование VMAC вызывает много вопросов, касающихся несиритида. Только 30% пациентов получали фуросемид или другие диуретики внутривенно до включения в исследование, хотя использование этих ЛС — стандартная терапия острой декомпенсированной сердечной недостаточности. Не проводилось титрование дозы нитроглицерина, а из-за проведения мониторинга давления заклинивания ослепление было достаточно условным. Длительность пребывания в стационаре была больше в группе пациентов, получавших несиритид, чем в группе нитроглицерина (10 и 8,1 дней соответственно, р=0,008) [5]. Повышение более чем на 0,5 мг/дл (44,2 ммоль/л) уровня креатинина в сыворотке крови было отмечено у 27% пациентов группы несиритида и у 21% пациентов контрольной группы (р=0,11) [3, 4]. В группе несиритида не происходило увеличения выработки мочи и последующие исследования показали, что это ЛС не оказывает натрийуретического или диуретического действия у пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью. Более того, смертность в течение 30 дней в группе несиритида составила 8,6%, а в группе контроля — 5,5% (относительный риск 1,56 при 95% доверительном интервале от 0,75 до 3,24; р=0,2) [2]. Фактически FDA одобрило продвижение этого ЛС, невзирая на критические замечания экспертов о том, что VMAC не позволяет исключить вероятность повышения смертности на 50% в результате приема несиритида. Мета-анализ также подтвердил, что применение несиритида связано с повышением частоты нарушения функции почек [3]. Было проведено два анализа влияния несиритида на смертность — наиболее важный клинический исход в рандомизированных испытаниях (РКИ) вмешательств, применяемых при сердечной недостаточности. В одном из них объединили данные трех исследований, включавших пациентов, получавших базовую терапию без использования инотропных препаратов и оценивавших смертность в течении 30 дней. Анализ показал повышение смертности на 81% в группе несиритида по сравнению с плацебо. В противоположность этому, компания «Scios» проанализировала данные 7 РКИ, оценивавших 30-дневную смертность, включая открытые испытания и испытания с включением амбулаторных пациентов. Компания сообщила о повышении смертности на 24% (р=0,33) и эти данные были внесены в новую листовку к ЛС, выпущенную в апреле 2005 г.Даже перед лицом таких фактов производители продолжали активно продвигать несиритид на рынок. Была открыта бесплатная «горячая» телефонная линия «Натрекор: поддержка возмещения средств» и издано 46-страничное руководство «Натрекор: оплата счетов и возмещение средств». Руководство побуждает врачей, имеющих специальные кодовые номера в системе Medicare, использовать их для получения вознаграждения за инфузию несиритида (172 доллара США за 1 ч, 39 долларов за каждый дополнительный час и 408 долларов за 8 ч наблюдения) как это происходит при химиотерапии. Компания оправдывает такую практику оплаты тем, что коды для химиотерапии включают «такие вещества, как моноклональные антитела и другие модификаторы биологического ответа».Фактически на основании проведения только одного небольшого открытого исследования амбулаторного применения несиритида — это ЛС получило широкое распространение, удовлетворяя ожидания производителей и принося доход врачам. Общая сумма продаж несиритида в 2005 г. предположительно составит 700 млн долларов США, что примерно вдвое больше, чем в прошлом году и соответствует более чем 1,4 млн доз ЛС. Использование несиритида в качестве ЛС для постоянного приема амбулаторными пациентами растет в 10 раз быстрее, чем применение его в стационаре, и большая часть этого роста — «настраивание» использования по показаниям, отсутствующим на вкладыше в упаковку.В терапии сердечно-сосудистых заболеваний давно известно, что лечение, направленное на достижение суррогатных исходов (таких как подавление преждевременного сокращения желудочков или для интропных ЛС, увеличение фракции выброса), может приводить к увеличению смертности. Слишком легко одобрив ЛС к применению, FDA не потребовало размещения на упаковке привлекающей внимание информации о повышении риска летальных исходов и ухудшении функции почек, а также не настояло на проведении испытаний, которые позволили бы определенно судить об эффективности и безопасности несиритида. Ныне в США на каждые 5 врачей приходится один представитель фармацевтической компании, а сами производители весьма расширили представления о допустимом в продвижении препаратов на рынок. Граница, ранее отделявшая индустрию от FDA и академической среды, к несчастью, исчезает. Примечательно, что Европейское агентство по оценке медицинской продукции (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products), аналог FDA, все еще не одобрило несиритид к применению и ожидает результатов исследования, включающего 1900 пациентов, прежде чем приступить к рассмотрению этого вопроса [5]. По мнению автора, несиритид не отвечает даже минимальным критериям безопасности и эффективности. Когда исследования убедительно покажут, что это ЛС уменьшает риск смерти или повторной госпитализации, можно будет думать об уместности использования несиритида и даже о коммерческой выгодности этого. Необходимо совершенствовать процедуру прекращения ненадлежащего использования ЛС, таких как несиритид, пока отсутствуют надлежащие доказательства безопасности их применения.Литература1. Colucci W.S., Elkayam U., Horton D.P. et al. Intravenous nesiritide, a natriuretic peptide, in the treatment of decompensated congestive heart failure. N Engl J Med 2000;343:246—253.2. Sackner-Bernstein J.D., Kowalski M., Fox M., Aaronson K. Short-term risk of death after treatment with nesiritide for decompensated heart failure. JAMA 2005;293:1900—1905.3. Sackner-Bernstein J.D., Skopicki H.A., Aaronson K.D. Risk of worsening renal function with nesiritide in patients with acutely decompensated heart failure. Circulation 2005;111:1487—1491.4. Publication Committee for VMAC Investigators. Intravenous nesiritide vs nitroglycerin for treatment of decompensated congestive heart failure: a randomized controlled trial. JAMA 2002;287:1531—1540. [Erratum, JAMA 2002;288:577.]5. Teerlink J.R., Massie B.M. Nesiritide and worsening of renal function: the emperor’s new clothes? Circulation 2005;111:1459—1461.