Доказательная кардиология

Оценка связи между уровнем глюкозы в крови натощак и частотой развития застойной сердечной недостаточности у пожилых больных с сахарным диабетом: результаты исследования CHS (Cardiovascular Health Study)

Источник: Barzilay J.I., Kronmal R.A., Gottdiener J.S., et al. The association of fasting glucose levels with congestive heart failure in diabetic adults ≥65 years. The Cardiovascular Health Study. J Am Coll Cardiol 2004;43:2236-2241.У пожилых больных с сахарным диабетом повышение уровня глюкозы в крови натощак следует считать фактором риска развития застойной сердечной недостаточности. Выраженность связи между уровнем глюкозы в крови и частотой развития этого неблагоприятного клинического исхода зависит от наличия или отсутствия клинических признаков ишемической болезни сердца.

Предпосылки к проведению исследованияЗастойная сердечная недостаточность (ЗСН) и сахарный диабет (СД) относятся к заболеваниям, связанным с возрастом, и часто сопутствуют друг другу [1, 2]. Несмотря на наличие тесной взаимосвязи между ними, остается неизвестным, можно ли считать повышение уровня глюкозы в крови (ГК) фактором риска развития ЗСН. Результаты когортных [3-7] и клинических [8-11] исследований, включавших больных с СД, противоречивы. В ходе длительного исследования CHS (Cardiovascular Health Study), включавшего пожилых лиц в возрасте ≥65 лет, выявлялись факторы, которые могут влиять на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта, а также на их течение. Недавно был проведен анализ данных об участниках этого исследования с СД и без него; показано, что наличие в анамнезе СД позволяет прогнозировать развитие ЗСН, а повышение уровня ГК (>125 мг/дл) не относится к прогностическим факторам [12]. Неопределенность данных о связи между повышенным уровнем ГК и частотой развития ЗСН может быть обусловлена неоднородностью причин, лежащих в основе возникновения ЗСН. К ним относится не только повреждение миокарда, обусловленное наличием ишемической болезни сердца (ИБС), но и его дисфункция в отсутствие ИБС. Если повышение уровня ГК в разной степени связано с отдельными видами нарушения функции миокарда, то выраженность связи между повышенным уровнем ГК и риском развития ЗСН также может существенно различаться. Цель исследованияОпределить, можно ли считать повышение уровня ГК натощак (ГКН) независимым фактором риска развития ЗСН у пожилых больных с СД на фоне ИБС или в ее отсутствие.Материал и методы исследованияВ основное исследование CHS в период с 1989 по 1990 г. был включен 5 201 участник в возрасте ≥65 лет (основная когорта), а в период с 1992 по 1993 г. - еще 687 представителей негроидной расы (новая когорта). Отбор участников проводился случайным образом с использованием базы данных Medicare. В исследование не включались лица, имеющие заболевания, которые существенно ограничивают продолжительность жизни. В представленный анализ вошли данные о 910 участниках, имеющих СД. При включении в исследование уточнялась информация о лекарственных препаратах, применявшихся в течение предшествующих 2 нед (включая инсулин и пероральные гипогликемические препараты). Во время следующего визита проводился забор венозной крови натощак. Плазма и сыворотка крови замораживались при температуре -70°С и отправлялись в центральную лабораторию для последующих анализов. Через 1 год у некоторых участников исследования определялся уровень гликозилированного гемоглобина в крови (HbA1C).Эхокардиография (ЭхоКГ) была выполнена у 99,1% участников основной когорты при включении в исследование в период 1989-1990 гг., а в новой когорте (представители негроидной расы) она проводилась в 1994-1995 гг., т.е. лишь через 1 год после включения в исследование, поэтому данные об этих участниках не использовались в ходе дальнейшего анализа. При развитии ЗСН оценка систолической функции левого желудочка (ЛЖ) проводилась чаще всего по данным ЭхоКГ, выполнявшейся в период госпитализации или во время обращения к врачу. Диагноз СД устанавливался при уровне ГКН ≥126 мг/дл или на основании сведений о применении гипогликемических препаратов, а диагноз ИБС - при наличии в анамнезе инфаркта миокарда (ИМ) или других коронарных заболеваний (КЗ), к которым были отнесены стенокардия, а также случаи выполнения реваскуляризации с помощью коронарного шунтирования или транслюминальной коронарной ангиопластики. Исходную общую функцию ЛЖ оценивали качественно с помощью двухмерной ЭхоКГ по величине фракции выброса (ФВ), определяя ее как нормальную, пограничную или сниженную. При количественной оценке нормальная общая функция ЛЖ соответствовала значениям ФВ ЛЖ ≥55%, пограничная - от 45 до 54%, сниженная - <45%. О возникновении ЗСН судили по данным, полученным во время госпитализации или амбулаторного визита по поводу ЗСН, а также сведениям об установлении диагноза ЗСН, представленным самим больным. Эти данные должны были подтверждаться записями в медицинской карте о наличии совокупности симптомов (одышка, повышенная утомляемость, пароксизмальная ночная одышка) и клинических признаков (отеки, хрипы в легких, ритм галопа, смещение верхушечного толчка ЛЖ), а также результатами рентгенологического исследования и характером применяемой терапии.До конца исследования наблюдались >95% участников в обеих когортах. Наблюдение проводилось с помощью телефонных контактов и анализа медицинской базы данных системы Medicare.Дискретные показатели исходных характеристик участников, разделенных на группы в зависимости от возникновения или отсутствия ЗСН в ходе исследования, сравнивались с помощью теста хи-квадрат, непрерывные показатели - с помощью t-теста. Для оценки влияния уровня ГКН на частоту развития ЗСН использовались модели пропорционального риска Кокса. Все виды анализа были проведены с помощью коммерческой статистической программы SPSS Version 11.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois).РезультатыИсходно СД был выявлен у 910 участников исследования CHS (в целом 15,5%, включая обе когорты). Из них у 81 (8,9%) больного исходно имелись признаки ЗСН, поэтому данные о них не использовались в дальнейшем анализе. Из оставшихся 829 участников на момент включения в исследование 626 не имели клинических признаков ИБС, а у 203 больных они были выявлены.Частота развития ЗСН у участников с СД, исходно не имевших признаков ИБССреди 626 таких участников развитие ЗСН отмечено в 123 случаях (у 55 больных после ИМ/КЗ, у 68 - вне связи с ИМ/КЗ). Исходные характеристики этих 626 больных, разделенных на группы в зависимости от возникновения ЗСН или ее отсутствия в ходе исследования, представлены в табл. 1 .Больные, у которых во время исследования развилась ЗСН, по сравнению с участниками без ЗСН были статистически значимо старше, чаще имели центральный тип ожирения, у них были выше исходные уровни систолического АД, ГКН, мочевой кислоты и С-реактивного белка. Группы больных не различались по исходной категории ФВ ЛЖ и частоте применения гипогликемических препаратов. Исходная систолическая функция ЛЖ у большинства участников была нормальной. У больных с СД, но без исходного наличия ИБС, во время госпитализации по поводу ЗСН величина ФВ ЛЖ оставалась нормальной более чем в половине случаев (сниженная ФВ ЛЖ выявлялась у 43,8% больных без предшествующих ИМ/КЗ и у 40% больных после ИМ/КЗ).В целом частота развития ЗСН у участников с СД составила 31,1 на 1000 человеко-лет (а у участников без СД и исходной ИБС - лишь 12,7 на 1000 человеко-лет). Зависимость этого показателя от уровня ГКН у участников с СД и без исходной ИБС представлена в табл. 2 . При уровне ГКН, соответствующем 2-му и 3-му квартилям, частота развития ЗСН была почти в 2 раза выше по сравнению с 1-м квартилем (31,8; 28,8 и 17,7 на 1000 человеко-лет соотв.), а при уровне ГКН, соответствующем 4-му квартилю, - почти в 3 раза выше по сравнению с 1-м квартилем (47,7 и 17,7 на 1000 человеко-лет соотв.). Результаты анализа, проведенного с использованием моделей пропорционального риска Кокса для оценки влияния уровня ГКН на риск развития ЗСН, представлены в табл. 3 . По данным однофакторного анализа, повышение уровня ГКН в пределах 1 стандартного отклонения (60,6 мг/дл) сопровождалось увеличением риска развития ЗСН на 37% (модель I; p<0,0001). После внесения поправок на другие исходные факторы связь между уровнем ГКН и риском развития ЗСН становилась более выраженной (модель II; p<0,0001). Добавление показателей, зависящих от времени (частота развития ИМ/КЗ), не изменяло выраженность этой связи (модель III; p<0,0001). Результат теста на взаимодействие между уровнем ГКН и частотой развития ИМ до появления ЗСН оказался статистически незначимым; это свидетельствует о том, что влияние уровня ГКН на частоту развития ЗСН не меняется в зависимости от наличия или отсутствия перенесенного ИМ. Учет еще нескольких статистически значимых взаимодействий между частотой развития ИМ и исходными характеристиками участников также лишь в небольшой степени сказывался на риске возникновения ЗСН, обусловленный повышением уровня ГКН (количественные данные не представлены). Во время проведения повторного анализа с учетом распределения уровня ГКН по квартилям отмечено повышение риска развития ЗСН при 2-м и 3-м квартилях по сравнению с 1-м, а также дальнейшее возрастание риска при 4-м квартиле. При учете других исходных факторов (модель II) и частоты развития ИМ/КЗ (модель III) выявлено усиление зависимости между уровнем ГКН и частотой развития ЗСН, особенно при уровне ГКН, соответствующем 4-му квартилю. Частота развития ЗСН у участников с СД и исходным наличием ИБСВ целом на момент включения в исследование клинические признаки ИБС имелись у 203 участников с СД. Среди них частота развития ЗСН достигала 78,3 на 1000 человеко-лет (а у участников без СД, но с исходными признаками ИБС, - 30,9 на 1000 человеко-лет). По данным ЭхоКГ, при возникновении ЗСН сниженная ФВ ЛЖ выявлялась у 57,1% больных без предшествующих ИМ/КЗ и у 46,7% больных после ИМ/КЗ.При проведении однофакторного анализа повышение уровня ГКН на величину 1 стандартного отклонения (60,6 мг/дл) сопровождалось увеличением риска развития ЗСН на 16% (модель I; p=0,15; табл. 4 ). После внесения поправок на другие исходные факторы связь между уровнем ГКН и риском развития ЗСН становилась более выраженной (модель II; p<0,05). Добавление показателей, зависящих от времени (частота развития ИМ/КЗ), не оказывало статистически значимого влияния на выраженности этой связи (модель III; p<0,05). Во время проведения повторного анализа с учетом распределения уровня ГКН по квартилям отмечено повышение риска развития ЗСН при значениях уровня ГКН, соответствующих 4-му квартилю, по сравнению с другими квартилями; наиболее отчетливо это повышение проявлялось в моделях II и III.У 136 из 829 участников данного исследования через 1 год после включения определялась концентрация HbA1C в крови. Коэффициент корреляции между исходным уровнем ГКН и концентрацией HbA1C через 1 год составил 0,59 (p<0,000001).ВыводыУ пожилых больных с СД повышение уровня ГКН следует считать фактором риска развития ЗСН. Выраженность связи между уровнем ГКН и частотой развития ЗСН зависит от наличия или отсутствия клинических признаков ИБС. Литература1. Solang L., Malmberg K., Ryden L. Diabetes mellitus and congestive heart failure: further knowledge needed. Eur Heart J 1999;20:789-795.2. Bauters C., Lamblin N., Mc Fadden E.P., et al. Influence of diabetes mellitus on heart failure risk and outcome (electronic). Cardiovasc Diabetol 2003;2:1.3. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in over weight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-864.4. Iribarren C., Karter A.J., Go A.S., et al. Glycemic control and heart failure among adult patients with diabetes. Circulation 2001; 103:2668-2673.5. Nichols G.A., Hillier T.A., Erbey J.R., Brown J.B. Congestive heart failure in type 2 diabetes: prevalence, incidence, and risk factors. Diabetes Care 2001;24:1614-1619.6. Chae C.U., Glynn R.J., Manson J.E., et al. Diabetes predicts congestive heart failure in the elderly. Circulation 1998; Suppl 1:I-658.7. Roblin D.W., Barzilay J.I., Gardner C.S., Kawamura G. Diabetes, glycemic control, and hospital admissions among patients with congestive heart failure. Diabetes 2002;5 Suppl 2:A76.8. Hiramatsu K., Ohara N., Shigematsu S., et al. Left ventricular filling abnormalities in non-insulin-dependent diabetes mellitus and improvement by a short-term glycemic control. Am J Cardiol 1992;70:1185-1189.9. Uusiyupa M., Siitonen O., Aro A., et al. Effect of correction of hyperglycemia on left ventricular function in insulin-dependent and non-insulin-dependent diabetic patients: radionuclide assessment. Cardiology 1997;88:152-155.10. Gough S.C., Smyllie J., Barker M., et al. Diastolic dysfunction is not related to changes in glycemic control over 6 months in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: a cross-sectional study. Acta Diabetologica 1995;32:110-115.11. Lo S.S., Leslie R.D., Sutton M.S. Effects of type 1 diabetes mellitus on the heart: a study of monozygotic twins. Br Heart J 1995;73:450-455.12. Gottdiener J.S., Arnold A.M., Aurigemma G.P., et al. Predictors of congestive heart failure in the elderly. J Am Coll Cardiol 2000;35:1628-1637.13. Hardin N. The myocardial and vascular pathology of diabetic cardiomyopathy. Coron Artery Dis 1996;7:99-108.14. Frustaci A., Kajstura J., Chimenti C., et al. Myocardial cell death in human diabetes. Circulat Res 2000;87:1123-1132.15. Taegtmeyer H., McNulty P., Young M.E. Adaptation and maladaptation of the heart in diabetes: part I. General concepts. Circulation 2002;105:1727-1733.16. Brownlee M., Cerami A., Vlassara H. Advanced glycosylation end products in tissue and the biochemical basis of diabetic complications. N Engl J Med 1988;318:1315-1321.17. Neumann S., Huse K., Semrau R., et al. Aldosterone and D-glucose stimulate the proliferation of human cardiac myofibroblasts in vitro. Hypertension 2002;39:756-760.18. Poirier P., Bogaty P., Garneau C., et al. Diastolic dysfunction in normotensive men with well-controlled type 2 diabetes. Diabetes Care 2001;24:5-10.19. Boyer J.K., Thanigaraj S., Schechtman K.B., Perez J.E. Prevalence of ventricular diastolic dysfunction in asymptomatic, normo-tensive patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol 2004; 93:870-875.20. Kitzman D.W., Gardin J.M., Gottdiener J.S., et al. Importance of heart failure with preserved systolic function in patients ≥65 years of age. CHS Research Group. Cardiovascular Health Study. Am J Cardiol 2001;87:413-419.21. Bell D.S.H. Diabetic cardiomyopathy. Diabetes Care 2003;26:2949-2951.22. Kuller L.H., Velentgas P., Barzilay J., et al. Diabetes mellitus: subclinical cardiovascular disease and risk of incident cardiovascular disease and all-cause mortality. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:823-829.23. Corpus R.A. , George P.B., House J.A., et al. Optimal glycemic control is associated with a lower rate of target vessel revascularization in treated type II diabetic patients undergoing elective percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol 2004; 43(1):8-4.