Издательство «Медиа Сфера»

Российский вестник акушера-гинеколога / Rossiysky vestnik akushera-ginekologa

журнал представлен в App Storeкупить журнал в интернет-магазине

информация о журнале
general info
авторам
info for authors

договор оферты
contracts, offers

конфиденциальность
confidentiality

правила рецензирования
ethical and reviewing rules

как подписаться
subscription rules
доступ к полным текстам статей
access to the full text of articles


Неклассическая врожденная дисфункция коры надпочечников в практике акушера-гинеколога

Н. В. Башмакова  Е. Г. Дерябина 

Одной из причин гиперандрогении у женщин являются неклассические формы врожденной дисфункции коры надпочечников. В статье освещены современные подходы к диагностике и лечению этой патологии. Особое внимание уделено особенностям ведения женщин во время беременности.



Среди гормональных расстройств, вызывающих нарушения репродуктивной функции женщин, важное место занимает гиперандрогения - патологическое состояние организма, связанное с повышенным содержанием андрогенов. Следует признать, что в настоящее время не существует единого мнения о необходимом объеме обследования и этапах лечения пациенток с гиперандрогенией. Применение глюкокортикоидов при беременности до сих пор является одним из наиболее дискутируемых вопросов акушерской практики. Тщательная диагностика патогенетических механизмов и источника повышенной продукции мужских стероидов позволит проводить адекватную коррекцию в каждом конкретном случае и будет залогом успешной реабилитации нарушенной репродуктивной функции, благополучного развития беременности и рождения здорового потомства.Одной из причин гиперандрогении является врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) [2, 7, 9, 10, 13, 21, 29]. Классические формы данной патологии, как правило, диагностируются в раннем детском возрасте и лечатся педиатрами [33]. Для акушеров-гинекологов интерес представляет дифференциальная диагностика неклассических форм ВДКН. Значение этих мероприятий обусловлено особенностями лечения бесплодия, тактикой ведения беременности и необходимостью пренатальной диагностики с учетом генетической детерминированности патологии.ВДКН - это группа наследуемых по аутосомно-рецессивному типу болезней, обусловленных генетическими дефектами ферментов стероидогенеза, которые характеризуются нарушением синтеза кортикостероидов [31]. Нарушения синтеза приводят к дефициту кортизола, повышению содержания адренокортикотропного гормона (АКТГ), гиперплазии коры надпочечников и усилению секреции надпочечниковых андрогенов [1, 4, 6].Неклассическая ВДКН встречается при недостаточности 21-гидроксилазы (Р450с21), 11-гидроксилазы (Р450с11в), 3-гидроксистероидной дегидрогеназы (3 - ГСД) [1, 3, 4, 6].Распространенность ВДКН. Подавляющее большинство всех случаев ВДКН (95%) обусловлено недостаточностью фермента 21-гидроксилазы. Классическая форма дефицита этого фермента встречается у новорожденных с частотой 1 : 13 000 - 1 : 15 000 [39, 41]. Неклассическая форма недостаточности 21-гидроксилазы считается наиболее часто встречающейся наследуемой по аутосомно-рецессивному типу болезнью человека, ее частота в популяции составляет 1:100. Недостаточность 11-гидроксилазы составляет около 5% от общего числа случаев ВДКН [22]. R. Azziz и соавт. [16] при обследовании более 1000 женщин с гиперандрогенией выявили у 0,6% пациенток классическую, у 1,6% - неклассическую ВДКН.Клиническая картина неклассических форм ВДКН. Неклассические формы ВДКН обусловлены гетерозиготным носительством мутации, т.е. в генотипе пациентки имеются мутантный и нормальный аллели гена, кодирующего фермент. Поэтому симптомы гиперандрогении начинают проявляться не внутриутробно, как при классической форме, а в пубертатном и даже в постпубертатном возрасте.Наиболее частым симптомом является преждевременное появление лобкового и аксиллярного оволосения [17, 23, 24, 39]. По данным S. Accetta и соавт. [15], у 21,4% девочек с преждевременным пубархе диагностируется неклассическая форма ВДКН. Отмечается также небольшое увеличение скорости роста и костного созревания, однако конечный рост этих детей соответствует генетическому ожидаемому росту. У девочек пубертатного возраста и у взрослых женщин легкий ферментативный дефект надпочечникового стероидогенеза проявляется в виде гирсутизма, угревой сыпи, нарушения менструальной функции и формирования поликистозных яичников, что приводит к бесплодию. У некоторых женщин с неклассической формой 21-гидроксилазного дефицита не бывает нарушений менструального цикла, они могут беременеть и рожать здоровых детей. Иногда единственным проявлением заболевания может быть невынашивание, мертворождение или ранняя детская смертность, рождение детей с классической формой ВДКН [1, 3, 5, 6, 14, 27, 28, 30, 42].Общие принципы диагностики неклассических форм ВДКН. Основной метод диагностики - определение кортикостероидов в сыворотке крови. Чтобы точно установить, какой этап стероидогенеза блокирован, выясняют, какие кортикостероиды находятся в недостатке или в избытке. Концентрация гормонов, образующихся дистальнее блока (гормоны-продукты), может быть повышена вследствие периферического превращения гормонов, образующихся проксимальнее блока (гормоны-предшественники) (табл.1 ). Чтобы избежать ошибок, определяют соотношение гормонов: предшественник/продукт. При классических формах ВДКН базальный уровень гормонов-предшественников обычно повышен настолько, что диагноз не вызывает сомнений. При неклассических, латентных вариантах ВДКН для выяснения локализации дефекта требуется проведение пробы с АКТГ (tetracosactide). При введении АКТГ наблюдается значительное повышение уровня гормонов-предшественников и снижение концентрации гормонов-продуктов в крови [6, 14, 32, 36]. Обычно проводят короткую пробу с АКТГ: внутривенно вводят 250 мкг препарата в 5 мл изотонического раствора натрия хлорида. До введения и спустя 60 мин определяют концентрацию стероидов в сыворотке. Иногда для повышения точности диагностики концентрацию стероидов определяют через 30 и 60 мин [1, 12, 36]. По современным представлениям, все другие модификации теста с АКТГ имеют меньшую ценность. В настоящее время препараты АКТГ короткого действия в практической работе не всегда доступны. Поэтому предложен вариант пробы с препаратом АКТГ длительного действия (синактен-депо): в 8-9 ч утра в 1-й день у пациента исследуют уровень стероидов, в 21-22 ч глубоко внутримышечно вводят 1 мг препарата, на 2-й день в 8-9 ч утра повторно исследуется уровень гормонов [12].Проба с дексаметазоном используется для исключения вирилизирующей опухоли коры надпочечников. При нормальном функционировании оси гипофиз-надпочечники прием дексаметазона вызывает подавление АКТГ и снижение синтеза надпочечниковых стероидов. При опухоли коры надпочечников в результате пробы не происходит уменьшение синтеза стероидов. При гиперплазии коры надпочечников сохраняется физиологическая реакция на АКТГ, и этот факт лежит в основе лечения ВДКН. Проба с дексаметазоном и хориогоническим гонадотропином не всегда может быть точным тестом для дифференциальной диагностики источника гиперандрогении вследствие длительности патологического процесса и формирования вторичных изменений в надпочечниках и в яичниках [19, 21].Известно, что 17-кетостероиды (17-КС) представляют собой эфиры этиохоланолона и андростерона с глюкуроновой и серной кислотами. Это основной продукт превращения гормонально малоактивных предшественников кортизола, прежде всего дегидроэпиандростерона-сульфата (ДГЭА-С). В периферической ткани ДГЭА-С может превращаться в активные формы андрогенов, но во время беременности он является одним из основных субстратов синтеза гормонов плаценты. Во время нормальной беременности почти всегда обнаруживается небольшое повышение экскреции 17-КС с мочой, что связано с особенностями гормональной регуляции в этот период. Определение экскреции 17-КС с мочой во время беременности с целью выявления показаний к назначению глюкокортикоидов является устаревшим.Диагностика дефицита 21-гидроксилазы. Микросомальный фермент 21-гидроксилаза превращает прогестерон в 11-дезоксикортикостерон и 17-ОН-прогестерон в 11-дезоксикортизол (см. табл. 1 ). Диагноз устанавливают, если базальные и стимулированные АКТГ уровни 17-ОН-прогестерона и андростендиона в сыворотке повышены и снижаются на фоне лечения глюкокортикоидами. Еще более надежным является исследование после стимуляции АКТГ отношения17-ОН-прогестерон/11-дезоксикортизол, при дефиците 21-гидроксилазы оно превышает 12 [3].Для диагностики неклассического варианта дефицита 21-гидроксилазы предложен вариант оценки результатов пробы с АКТГ с использованием дискриминантной функции, определяемой по формуле: Д=0,052 [Х1] + 0,005 [Х2] - 0,018 [Х3], где Х1 - концентрация 17-ОН-ПРГ через 9 ч после введения синактена-депо, Х2 - соотношение базальных концентраций кортизола и 17-ОН-ПРГ, Х3 - соотношение концентраций кортизола и 17-ОН-ПРГ через 9 ч после начала стимуляции АКТГ. При Д>0,069 ставят диагноз неклассической формы ВДКН [2, 13].Особенности диагностики дефицита 11-гидроксилазы. Митохондриальный фермент 11-гидроксилаза контролирует превращение 11-дезоксикортизола в кортизол и 11-дезоксикортикостерона в кортикостерон (см. табл. 1). Как и при недостаточности 21-гидроксилазы, происходит избыточная секреция надпочечниковых андрогенов. У больных с классической формой недостаточности базальный уровень 11-дезоксикортизола в сыворотке крови повышен в 10-40 раз, а базальный уровень 11-дезоксикортикостерона - в 10-15 раз [22]. Это заболевание часто сопровождается артериальной гипертензией, которую считают результатом гиперсекреции 11-дезоксикортикостерона, задержки натрия и воды. Может наблюдаться гипокалиемия.Особенности диагностики дефицита 3-ГСД. Микросомальный ферментный комплекс 3-ГСД превращает прегненолон в прогестерон, 17-ОН-прегненолон - в 17-ОН-прогестерон, дегидроэпиандростерон (ДГЭА) - в андростерон (см. табл. 1). Недостаток ферментов приводит к снижению синтеза прогестерона, 17-ОН-прогестерона, кортизола, альдостерона, а также половых гормонов, образующихся дистальнее ДГЭА, - андростендиона и тестостерона. Чаще всего определяют концентрации 17-ОН-прегненолона и ДГЭА в сыворотке крови, а также отношения 17-ОН-прегненолон/17-ОН-прогестерон и ДГЭА/андростендион. В норме у взрослых отношения 17-ОН-прегненолон/17-ОН-прогестерон и ДГЭА/андростендион находятся в пределах 7-11 и 5-8 соответственно. При классической форме ВДКН отношения 17-ОН-прегненолон/17-ОН-прогестерон и ДГЭА/андростендион повышаются до 18-25 и 18-30 соответственно [14, 20, 23]. Диагноз подтверждается, когда прирост концентрации 17-ОН-прегненолона и увеличение отношения 17-ОН-прегненолон/17-ОН-прогестерон после пробы с АКТГ более чем на 2 стандартных отклонения превышает средние контрольные показатели. Желательно, чтобы эти показатели были определены для каждой лаборатории.Терапевтическая тактика при неклассических формах ВДКН. Основным методом лечения при классической ВДКН является заместительная терапия глюкокортикоидами. Она позволяет разгрузить ось гипофиз-кора надпочечников, снизить повышенную секрецию АКТГ и прекратить выработку избыточного количества андрогенов в организме женщины.Глюкокортикоидную терапию пациенткам с неклассической формой 21-гидроксилазной недостаточности назначают только при наличии симптомов прогрессирующей гиперандрогении. У детей препубертатного возраста показанием к применению гормонотерапии является состояние костной ткани, соответствующее более старшему возрасту, что ухудшает ростовой прогноз у девочек-подростков и молодых женщин - прогрессирующий гирсутизм, олигоменорея, бесплодие. Дозы подбираются индивидуально под контролем уровня в сыворотке крови гормонов-предшественников, который следует поддерживать на верхней границе нормы. Заместительная терапия минералокортикоидами этим больным не требуется. Также нет необходимости повышать дозу в ургентных ситуациях [4, 5, 6]. Лечение проводится совместно эндокринологом и гинекологом. Используются различные препараты глюкокортикоидов (табл. 2 ).В период беременности женщины как с классической, так и с неклассической формой ВДКН должны получать только препараты глюкокортикоидов, не проникающих через плацентарный барьер (гидрокортизон, преднизолон). Назначения дексаметазона следует избегать. Он проникает через плаценту и применяется только для пренатальной терапии пораженного плода. Адекватность дозы глюкортикоидов следует контролировать по уровню тестостерона у матери, который должен оставаться в пределах верхней границы нормы для беременных женщин [4, 6, 30]. Назначать препараты прогестеронового ряда не следует, так как у таких пациенток, как правило, наблюдается гиперпрогестеронемия. Необходимо наблюдение за шейкой матки, поскольку у 2/3 беременных с ВДКН, в том числе при ее стертых проявлениях, наблюдается истмикоцервикальная недостаточность. В процессе беременности с I триместра обязательны контроль за состоянием плода и профилактика плацентарной недостаточности. При разработке тактики ведения родов следует обратить внимание на особенности строения таза. У пациенток с гиперандрогенией у него обычно сужен выход, что может осложнить течение родов. В случае крайне отягощенного анамнеза, тазового предлежания плода и анатомических особенностей таза целесообразно родоразрешение путем кесарева сечения. После рождения ребенка необходимо сообщить неонаталогу о дозах и длительности приема матерью препаратов глюкокортикоидов, так как у младенца может развиться синдром отмены глюкокортикоидов [8].Пренатальная диагностика и лечение 21-гидроксилазного дефицита. Пренатальную диагностику проводят в семьях, где оба родителя являются гетерозиготными носителями дефектного гена CYP21 и, как правило, уже имеют детей с ВДКН. Принцип пренатальной диагностики состоит в ДНК-диагностике мутаций CYP21 в клетках ворсинок хориона, осуществляемой на 9-11-й неделе беременности. В тех случаях, когда родители согласны на сохранение ребенка с предполагаемой ВДКН, беременной женщине назначают дексаметазон в дозе 20 мкг/кг в сутки, начиная с 5-6 нед (с момента подтверждения беременности). В 9-11 нед проводят ДНК-анализ клеток ворсинок хориона и определяют генетический пол плода. При обнаружении мутаций, характерных для классической формы 21-гидроксилазной недостаточности, и женского генетического пола плода лечение дексаметазоном продолжают. В том случае, если генетический пол плода мужской, лечение прекращают даже при наличии мутаций. В отсутствие мутаций или при наличии мутаций, характерных для неклассического варианта заболевания, лечение прекращают у плода любого пола. Эффективность лечения контролируют путем определения уровня 17-ОН-прогестерона в амниотической жидкости в 11 и 15 нед гестации [4, 6, 11, 29, 34, 39, 40].За последние 20 лет в мире накоплен достаточный опыт (более 100 случаев) пренатальной терапии21-гидроксилазного дефицита. Анализированы побочные эффекты глюкокортикоидной терапии, проявляющиеся у матери [18, 35]. У некоторых беременных пренатальная терапия дексаметазоном вызывала значительные побочные эффекты: транзиторный синдром Кушинга, чрезмерную прибавку массы тела, отеки, нарушение функции ЖКТ, нарушения углеводного обмена, артериальную гипертензию, повышенную возбудимость или раздражительность, появление уродующих стрий [29]. Однако еще отсутствуют данные длительного наблюдения за детьми, матери которых получали глюкокортикоидную терапию во время беременности [18 , 29, 35]. В 1999 г. начато проспективное многоцентровое исследование, в котором планируется наблюдение за такими детьми в течение 18 лет [35].Влияние глюкокортикоидов на плод. На протяжении многих лет в результате исследований выявлен ряд неблагоприятных последствий воздействия глюкокортикоидов на плод в период внутриутробного развития. В первых экспериментах на животных влияние глюкокортикоидов на беременность выражалось в следующем: внутриутробная смерть с резорбцией плода, выкидыши, значительное уменьшение размеров оставшихся в живых плодов, нежизнеспособность новорожденных, уродства и дефицит роста.За последние 10 лет были получены убедительные данные о том, что даже кратковременное назначение глюкокортикоидов во время беременности может на несколько десятилетий вперед "перепрограммировать" работу функциональных систем плода, оказать отрицательное воздействие на формирование поведения, контроль за артериальным давлением, на регуляцию обмена веществ. Глюкокортикоиды могут приводить к повышению артериального давления и формированию инсулинорезистентности у взрослых. Синтетический гормон "обманывает" организм плода, имитируя стрессовый сигнал от организма матери, заставляя раньше времени форсировать мобилизацию резервов. Это действие еще более усиливается в результате того, что современные глюкокортикоиды длительного действия (дексаметазон) не поддаются инактивирующему действию ферментных систем плаценты и оказывают продолжительное воздействие на органы и ткани-мишени [25, 26, 37, 38]. Понимание механизма подобного программирования и физиологических изменений, происходящих при этом, является одной из самых актуальных задач современной эндокринологии и биологии развития.Итак, назначение глюкокортикоидов во время беременности необходимо ограничить до минимума. Они должны применяться по строгим показаниям и только в том случае, если польза от их применения значительно превышает возможный риск.Литература1. Болезни органов эндокринной системы: Руководство для врачей. Под ред. И.И. Дедова. М: Медицина 2000; 382-396.2. Гиперандрогения. Практическое руководство. Под ред. Т.А. Назаренко, Э.Р. Дуринян, Г.В. Байбариной. М 2004; 12-13.3. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология: Учебник. М: Медицина 2000; 248-249, 304-311.4. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология. М 2002; 119-130.5. Жуковский М.А. Детская эндокринология. Руководство для врачей. М: Медицина 1995; 327-360.6. Петеркова В.А., Семичева Т.В., Кузнецова Э.С. и др. Врожденная дисфункция коры надпочечников у детей (Этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение). Пособие для врачей. М 2003; 48.7. Руководство по эндокринной гинекологии. Под ред. Е.М. Вихляевой. М: МИА 2000; 236-238.8. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М: Триада-Х 2000; 224-225.9. Синдром гиперандрогении у женщин. Патогенез, клинические формы, дифференциальная диагностика и лечение. Методическое пособие для врачей. Под ред. И.И. Дедова, Е.А. Андреевой, А.А. Пищулина, Е.А. Карповой. М 2003; 42.10. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей. Книга 1. Ст-Петербург: Сотис 1995; 161-165.11. Тюльпаков А.Н. Врожденная дисфункция коры надпочечников. Современные представления об этиопатогенезе, диагностике и лечении. Актуальные вопросы детской и подростковой эндокринологии: Матер. республ. совещания-семинара главных детских эндокринологов субъектов Российской Федерации 12-13.10.99, Смоленск. М 1999; 127-131.12. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Надпочечниковая недостаточность (клиника, диагностика, лечение). Методические рекомендации для врачей. М: Медпрактика 2001; 28-31.13. Эндокринное бесплодие у женщин. Диагностика и лечение. Практическое руководство. Под ред. В.И. Кулакова. М 2000; 80.14. Эндокринология. Под ред. Н. Лавина. Пер. с англ. М: Практика 1999; 222-239.15. Accetta S.G., Di Domenico K., Ritter C.G. et al. J Pediat Endocrinol Metab 2004; 17: 5: 767-773.16. Azziz R., Sanchez L.A., Knochenhauer E.S. et al. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2: 453-462.17. Balducci R., Boscherini B., Mangiantini A. et al. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: 2: 582-589.18. Carlson A.D., Obeid J.S., Kanellopoulou N. et al. J Steroid Biochem Mol Biol 1999; 69: 19-29.19. Carmina E., Lobo R.A. Fertil Steril 1994; 62: 4: 738-743.20. Cathro D.M., Golombek S.G. J Pediat Endocrinol 1994; 7: 1: 19-32.21. Chang R.J. Am J Obstet Gynec 2004; 191: 3: 713-717.22. Chang S.H., Lee H.H., Wang P.J. et al. J Formos Med Ass 2004; 103: 11: 860-864.23. Chang Y.T., Zhang L., Alkaddour H.S. et al. Pediat Res 1995; 37: 6: 820-824.24. Charmandari E., Brook C.G., Hindmarsh P.C. Eur J Endocrinol 2004; 151: Suppl 3: U77-U82.25. Dodic M., Moritz K., Wintour E.M. Arch Physiol Biochem 2003; 111: 1: 61-69.26. Dodic M., Peers A., Coghlan J.P., Wintour M. Trends Endocrinol Metab 1999; 10: 3: 86-91.27. Dumic M., Ille J., Zunec R. et al. J Pediat Endocrinol Metab 2004; 17: 2: 157-164.28. Escobar-Morreale H.F., San Millan J.L., Smith R.R. et al. Fertil Steril 1999; 72: 4: 629-638.29. Forest M.G. Hum Reprod Update 2004; 10: 6: 469-485.30. Hagenfeldt K.B. Growth Horm IGF Res 2004; 14: Suppl A: S67-S71.31. Hoepffner W., Schulze E., Bennek J. et al. Fertil Steril 2004; 81: 5: 1314-1321.32. Joint Lwpes/Espe Cah Working Group. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 9: 4048-4053.33. Kruse B., Riepe F.G., Krone N. et al. Exp Clin Endocrinol Diab 2004; 112: 7: 343-355.34. Lajic S., Nordenstrom A., Ritzen E.M., Wedell A. Eur J Endocrinol 2004; 151: Suppl 3: U63-U69.35. Lajic S., Wedell A., Bui T. et al. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 3872-3880.36. New M.I., Wilson R.C.W. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 12790-12797.37. Newnham J.P. Clin Exp Pharmacol Physiol 2001; 28: 11: 957-961.38. Seckl J.R. Mol Cell Endocrinol 2001; 185: 1-2: 61-71.39. Speiser P.W. J Endocrinol Invest 2001; 24: 9: 681-691.40. Spiliotis B.E. J Pediat Endocrinol Metab 2001; 14: Suppl 5: 1299-1302.41. van der Kamp H.J., Wit J.M. Eur J Endocrinol 2004; 151: Suppl 3: U71-U75.42. Weintrob N., Dickerman Z., Specher E. et al. Eur J Endocrinol 1997; 136: 2: 188-197.


Вернуться к содержанию номера

Отклики на статью

Издательство «Медиа Сфера», © 2005
Адрес: г.Москва, Дмитровское шоссе, дом 46, корп. 2
Почтовый адрес: 127238, Москва, а/я 54, Издательство «Медиа Сфера»


Телефоны: (495) 482-4329, 482-4118, 482-0604
Факс: (495) 482-4312
Электронная почта: info@mediasphera.ru
Вебмастер: postmaster@mediasphera.ru
Техподдержка App Store: istoresupport@mediasphera.ru