Инсомния является одним из наиболее распространенных в клинической практике расстройств сна. По минимальным оценкам, полученным в результате одномоментных исследований, 6% населения в общей популяции соответствует критериям диагноза этого заболевания. Годичная заболеваемость острой формой инсомнии составляет еще большее значение — 25% [1].

Наиболее важные последствия этого расстройства лежат в социальной плоскости — нарушенный сон приводит к снижению работоспособности — больные инсомнией имеют в 2 раза больше неэффективных дней на производстве. Снижение внимания приводит к увеличению количества ошибок: в 8 раз возрастает количество несчастных случаев на производстве, в 2,5—4,5 раза — дорожно-транспортных происшествий.

Медицинские последствия инсомнии изучены в меньшей степени. Убедительно доказано, что при этом заболевании в 1,6 раза возрастает риск развития артериальной гипертензии. Показано, что нарушения углеводного обмена, в частности сахарный диабет, при хронической инсомнии развиваются на фоне сокращения времени сна. Риск развития депрессивных расстройств у больных инсомнией возрастает, по меньшей мере, в 2 раза [1, 2].

Именно сердечно-сосудистые осложнения, по-видимому, ответственны за увеличение смертности этих больных. Развитие их обусловлено гиперактивностью симпато-адреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой осей, что является отражением общего процесса церебральной гиперактивации, характерной для инсомнии. Возникающие при этом эндотелиальная дисфункция и низкоуровневое воспаление способствуют прогрессированию системного атеросклероза и избыточной продукции гипертензионных агентов.

Отдельной проблемой при инсомнии являются ятрогенные воздействия, вызванные постоянным приемом снотворных препаратов. Показано, что 50% больных инсомнией регулярно принимают такие средства. Их прием в долговременной перспективе сопровождается снижением когнитивных функций любых модальностей, уменьшением сопротивляемости инфекциям и увеличением риска развития онкологических заболеваний. Все это приводит к повышению смертности людей, постоянно принимающих снотворные препараты, — в 2,3 раза и выше. Проблемой приема снотворных препаратов также является постепенное снижение их эффективности (привыкание) [3, 4].

Методом выбора в лечении хронической инсомнии является когнитивно-поведенческая терапия (КПТ-И). Это стандартизованная форма психотерапии, подразумевающая ознакомление пациента с основами физиологии сна, причинами его нарушений и способами улучшения (когнитивная часть). Информация предоставляется блоками в течение длительного (6—8 нед) времени, на основании ее вносятся коррективы в распорядок сна и бодрствования пациента (поведенческая часть). На своем опыте больной убеждается в эффективности предложенных воздействий, что приводит в итоге к изменению неправильного поведения и устранению дисфункциональных убеждений, вызывающих избыточную церебральную активацию. Существует множество модификаций КПТ-И, эффективность которых подтверждена данными клинических исследований. Тем не менее широкое распространение этого метода в клинической практике ограничивается отсутствием достаточного числа квалифицированных специалистов и необходимостью многократно посещать терапевтические сессии. Эти затруднения могут разрешаться путем применения КПТ-И в дистанционных формах, также продемонстрировавших высокую эффективность [1].

Альтернативой КПТ-И является «классический» путь использования снотворных препаратов, основанный на модели регуляции сна, предложенной C. Saper и соавт. [5] в 2001 г. в Гарвардской медицинской школе. Согласно схеме, называемой еще «моделью качелей», переход нервной системы в состояние сна либо бодрствования является результатом взаимодействия трех ключевых мозговых систем (см. рисунок). Активирующая (arousal) система обеспечивает поддержание достаточной активации церебральной коры за счет действия различных «центров бодрствования», представляющих локальные скопления норадренергических, дофаминергических, серотонинергических, холинергических, орексинергических, гистаминергических нейронов. Ей противостоит синхронизирующая (synchronizing) система, включающая ГАМКергические и галанинергические центры в гипоталамусе, коре и продолговатом мозге. На взаимодействие двух упомянутых сил оказывает влияние третья система — «внутренних часов», включающая супрахиазменные ядра гипоталамуса и эпифиз (шишковидную железу). Получая в дневное время информацию об уровне освещенности, система внутренних часов повышает активность центров бодрствования, что позволяет более эффективно поддерживать данное состояние в это время суток. Наступление же темного времени суток означает прекращение «поддержки» активирующей системы и увеличение секреции мелатонина, способствующего засыпанию.

Согласно модели качелей, ускорить наступление сна можно либо усилив сомногенные системы за счет усиления тормозящей ГАМКергической передачи, либо ослабив активность какого-либо из центров бодрствования или их всех разом. Третьим путем непрямой индукции сна является изменение субъективного времени путем воздействия на систему внутренних часов, например имитация более раннего подъема уровня мелатонина посредством его экзогенного введения.

Модель качелей C. Saper и соавт. с изменениями [5].

Стрелками показаны активирующие влияния.

Агонисты ГАМК

В современной Анатомо-терапевтическо-химической классификации 2002 г. отсутствует выделение препаратов со снотворным действием (снотворных). Согласно модели качелей, ближе всего к этому понятию находятся лекарственные препараты, усиливающие активность ГАМКергических сомногенных центров. Они представлены веществами бензодиазепиновой и небензодиазепиновой структуры.

Снотворный эффект производных бензодиазепина объясняется тем, что аллостерически взаимодействуя с соответствующими рецепторами, входящими в структуру рецепторного комплекса гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) — ГАМК_А, они увеличивают сродство ГАМК к своему рецептору, способствуя тем самым большему поступлению ионов хлора внутрь нейронов, что сопровождается повышением тормозного постсинаптического потенциала и снижением нейронной возбудимости. Снотворное действие производных бензодиазепина обеспечивается за счет связывания с α1 субъединицей ГАМК_А-рецепторного комплекса. Другие эффекты этой группы лекарственных препаратов (анксиолитический, миорелаксирующий, противоэпилептический, амнестический) реализуются при связывании с α2, α3 и α5 субъединицами этого комплекса.

Широта терапевтического действия и большой период полувыведения (T_1/2) бензодиазепиновых препаратов, используемых в качестве снотворных, являются факторами, усложняющими их применение у больных инсомнией. В связи с тем, что действие этих лекарственных средств связано не только с индукцией сна, при их приеме пациенты могут отмечать нежелательные побочные эффекты, такие как ухудшение памяти, внимания, скорости реакции, неустойчивость при ходьбе, дневная сонливость. Важным препятствием к применению бензодиазепиновых снотворных является их влияние на дыхание во сне в связи с миорелаксирующим и депрессирующим хеморецепторные ответы эффектом. Поэтому они противопоказаны к применению при подозрении на наличие у пациента синдрома обструктивного апноэ сна. Продолжительное использование препаратов этой группы сопровождается риском развития привыкания и лекарственной зависимости. Из доступных в России снотворных препаратов бензодиазепиновой структуры следует упомянуть клоназепам (T_1/2 18—50 ч), феназепам (T_1/2 18 ч), диазепам (T_1/2 20—36 ч).

К небензодиазепиновым лигандам ГАМК_А-рецепторного комплекса относятся препараты, не имеющие в своей структуре бензодиазепинового элемента (комбинации бензольного и диазепинового колец), но тем не менее проявляющие сродство к местам прикрепления бензодиазепинов. Это так называемые Z-препараты зопиклон (циклопирролон), золпидем (имидазопиридин), залеплон (пиразолопиримидин). Особенностью действия этих субстанций является максимальная аффинность к α1 субъединице ГАМК_А-рецепторного комплекса, отвечающей за снотворное действие, с минимальным сродством к зонам связывания, отвечающим за другие, нежелательные эффекты бензодиазепинов. По сравнению с большинством бензодиазепинов Z-препараты имеют достаточно короткий T_1/2 (от минимального значения 1 ч у залеплона до максимального — в 5 ч у зопиклона). В связи с тем, что даже у небензодиазепиновых лигандов ГАМК_А-рецепторного комплекса имеется некоторое сродство к другим подтипам α-субъединиц, применение этих препаратов также имеет ограничение по срокам (2—4 нед) и исключается при наличии апноэ во сне.

Препаратом залеплона, доступным в России, является Соната Адамед (АО «Адамед Фарма», Польша). Особенностями применения залеплона при инсомнии является обусловленная очень коротким T_1/2 (1 ч) возможность приема препарата во время ночных и даже ранних утренних пробуждений без ухудшения когнитивных функций на следующее утро. Так, в исследовании B. Stone и соавт. [6] было показано, что после приема залеплона скорость реакции остается на уровне плацебо, в то время как при приеме зопиклона она достоверно удлиняется. В отличие от остальных Z-препаратов только залеплон выписывается на обычном рецептурном бланке 107-1/у, так как не подлежит предметно-количественному учету.

Блокаторы активирующих систем

Одной из наиболее мощных мозговых активирующих мозговых систем является гистаминергическая. 64 000 нейронов, расположенных в парных туберомамиллярных ядрах гипоталамуса, проецируются во все ключевые мозговые центры и корковые зоны. Вещества, обладающие антагонистическим действием на центральные H1-гистаминовые рецепторы, понижают активность этой важной системы, способствуя наступлению и поддержанию сна.

Дифенилгидрамин представляет собой производное этаноламина с T_1/2 5—11 ч. Вторым по выраженности эффектом дифенилгидрамина является холинолитический, в связи с чем возможности его применения ограничены при подозрении на наличие глаукомы и аденомы простаты. Положительный эффект дифенилгидрамина на сон, в большей степени касающийся поддержания сна, чем его инициации, подтвержден рядом плацебо-контролируемых исследований. Возникающие при его применении побочные эффекты (головокружение, нарушение когнитивных функций, сухость во рту, нарушение зрения) ограничивают применение этого препарата в качестве снотворного.

Другим представителем блокаторов гистаминовых рецепторов, применяющимся в качестве снотворного, является доксиламин. Он также представляет собой этаноламин с длительным T_1/2 — 10 ч. Показаниями к его применению являются кратковременные расстройства сна. Препарат имеет те же противопоказания, что и дифенилгидрамин. В международные рекомендации по лечению хронической инсомнии дифенилгидрамин и доксиламин не включены в связи с малым количеством клинических исследований и риском развития побочных эффектов.

Некоторые антидепрессанты, такие как тразодон, амитриптилин и миртазапин также обладают снотворным эффектом за счет снижения активности гистаминовой и ряда других активирующих мозговых систем.

Тразодон представляет собой триазолопиридин, обладающий свойствами антагониста 5HT₂A, 5HT₂B, 5HT₂C серотониновых рецепторов, частичного агониста 5HT₁A рецепторов и ингибитора обратного захвата серотонина. Гипнотические свойства этого лекарственного препарата связывают с его воздействием на H₁-гистаминовые, 5HT₂A-серотониновые и на α₁-адренорецепторы. Тразодон в отличие от других серотонинергических антидепрессантов не оказывает негативного влияния на половую функцию и массу тела. T_1/2 для этого препарата составляет в среднем 7 ч, вследствие чего он может оказывать постсомнические эффекты. Проведенные клинические исследования продемонстрировали слабую эффективность тразодона при инсомнии, однако он широко применяется в связи с отсутствием противопоказаний к длительному применению.

Такие мощные антидепрессанты, как амитриптилин и миртазапин, также применяются при нарушениях сна, особенно в психиатрической практике, проводились единичные исследования этих препаратов при вторичной инсомнии, продемонстрировавшие их слабую эффективность.

Амитриптилин (T_1/2 22,4 ч) представляет собой «классический» трициклический антидепрессант с седативным действием. Антидепрессивный эффект объясняется блокадой обратного захвата норадреналина и серотонина. Также у амитриптилина присутствует центральная антигистаминная активность. Препарат обладает выраженным холинолитическим действием, чем объясняются часто возникающие побочные эффекты в виде сухости во рту, тахикардии, расстройства аккомодации, задержки мочеиспускания, запоров, нарушений сердечного ритма.

Тетрациклический антидепрессант миртазапин (T_1/2 — 20—40 ч) является сильным антагонистом серотониновых 5-HT2- и 5-HT3-рецепторов, практически не взаимодействует с 5-HT1А- и 5-HT1B-рецепторами. Миртазапин является также сильным антагонистом гистаминовых H1-рецепторов, что обусловливает его седативный эффект. Слабо влияет на α1-адренорецепторы и холинорецепторы. Действие на периферические — α1-адренергические и мускариновые рецепторы обусловливает развитие ортостатической гипотензии и антихолинергических эффектов препарата.

Неоднократно наблюдающийся положительный эффект при инсомнии антидепрессантов других групп объясняется, по-видимому, воздействием на коморбидное психическое заболевание. Так, показано, что тревожные расстройства сопровождают инсомнию в 48%, а депрессивные — в 50% случаев общей клинической практики [7]. Лечение депрессии селективным ингибитором обратного захвата серотонина флуоксетином приводит к нормализации сна в 55% случаев [8]. Применение более мощных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина также может приводить к нормализации сна у больных депрессивным расстройством. Среди таких лекарственных средств выделяется дулоксетин. По результатам недавнего (2020 г.) консенсуса Японского общества психофармакологии, он занимает второе место (после миртазапина) среди препаратов выбора для лечения депрессии [9]. В России единственным таблетированным препаратом дулоксетина является Депратал (АО «Адамед Фарма», Польша). Показаниями к назначению препарата являются депрессия, генерализованное тревожное расстройство, болевая форма диабетической нейропатии, хронический болевой синдром костно-мышечной системы. При сочетании тревожно-депрессивного расстройства и инсомнии с нарушенным засыпанием клинически оправдана комбинация дулоксетина с Z-препаратом с коротким периодом полувыведения, чтобы добиться улучшения сна, не дожидаясь проявления действия антидепрессанта.

Антипсихотики кветиапин и оланзапин также применяются преимущественно в психиатрической практике при нарушениях сна вторичного характера, но не входят в официальные клинические рекомендации по лечению инсомнии.

Кветиапин представляет собой атипичный нейролептик — производное дибензодиазепина с T_1/2 7 ч. Снотворное действие кветиапина объясняют блокадой H₁-гистаминовых и α₁-адренорецепторов. Нарушения сна не входят в показания к назначению препарата, опубликовано одно рандомизированное исследование, в котором был получен положительный эффект при первичной инсомнии, и несколько — где препарат успешно применялся в качестве дополнительного к антидепрессантам средства для лечения резистентной депрессии с нарушениями сна.

Другой атипичный антипсихотик — оланзапин (T_1/2 30 ч) обладает наиболее сильным блокирующим H₁-гистаминовые рецепторы действием. Также он связывается с различными подтипами дофаминовых, ацетилхолиновых и серотониновых рецепторов, а также с α₁-адренорецепторами. Показан положительный эффект препарата при нарушениях сна в структуре посттравматического стрессового расстройства и псевдоинсомнии.

Фенотиазиновое производное алимемазин не упоминается в современных клинических рекомендациях по лечению инсомнии, тем не менее его эффективность в детской популяции изучалась. Было показано, что применение этого препарата у детей первых лет жизни сопровождалось уменьшением количества и длительности ночных пробуждений. T_1/2 алимемазина составляет 5 ч. Антипсихотическое действие препарата связывают с блокадой рецепторов дофамина 2-го типа (D2), седативное — с блокадой центральных гистаминовых H1-рецепторов и α₁-адренорецепторов. Применение препарата может сопровождаться нежелательными холинолитическими эффектами и удлинением интервала Q—T.

Антиконвульсанты габапентин и прегабалин являются производными ГАМК с T_1/2 5—7 и 6 ч соответственно. Их противоэпилептическое действие связывают с влиянием на α₂-дельта субъединицу потенциалзависимых кальциевых каналов типа N, выражающееся в уменьшении высвобождения глутамата и норадреналина. Снотворное действие, по-видимому, обусловлено изменением активности ГАМК-синтезирующих ферментов глутамат-декарбоксилазы и трансаминазы аминокислот с разветвленной цепью. Нарушения сна не являются показанием к назначению этих препаратов, однако показан эффект габапентина в контролируемом исследовании вторичной инсомнии при алкогольной зависимости, а прегабалина — при генерализованном тревожном расстройстве и фибромиалгии.

Действие одного из наиболее современных препаратов со снотворным действием — суворексанта основано на блокаде рецепторов орексина 1-го и 2-го типов (ОХ1R и ОХ2R). Согласно теории C. Saper и соавт. [5], орексиновые нейроны выполняют роль «активатора активаторов», стимулируя другие центры поддержания бодрствования. Кроме этого, орексиновая система обеспечивает фиксацию функциональных состояний нервной системы (бодрствования, медленного и быстрого сна) в определенном стабильном положении. При нарушении деятельности этой системы, например при нарколепсии, случаются непредсказуемые переходы между этими состояниями. T_1/2 препарата составляет 12 ч. В руководстве Американской академии медицины сна (ААМС) суворексант рекомендуется к применению при инсомнии, проявляющейся нарушением поддержания сна со слабым уровнем доказательности [10]. В Европейских рекомендациях [2] упоминание о суворексанте отсутствует в связи с недоступностью этого препарата на континенте. В России суворексант зарегистрирован в качестве лекарственного средства с 2016 г., однако препарат в аптечной сети отсутствует.

Хронобиотики

Мелатонин является гормоном, производным индола, и вырабатывается преимущественно шишковидной железой (эпифизом) в темное время суток. Связывается со специфическими рецепторами мелатонина 1-го и 2-го типов (МТ₁ и МТ₂), максимальная плотность которых обнаруживается в супрахиазменных ядрах гипоталамуса. T_1/2 экзогенного мелатонина не превышает 50 мин. Показано, что гипнотическое действие мелатонина возрастает при снижении его внутренней продукции. Метаанализы рандомизированных клинических исследований подтверждают положительный эффект препаратов мелатонина на засыпание, продолжительность и качество ночного сна. Тем не менее в клинических рекомендациях по лечению хронической инсомнии мелатонин не рекомендуется к применению в связи со слабым эффектом. Только Британская ассоциация психофармакологии рекомендует препараты мелатонина с длительным высвобождением в качестве средства лечения инсомнии у лиц старше 55 лет [11].

Лекарственный препарат рамелтеон воздействует на рецепторы МТ₁ и МТ₂, проявляя аффинность к ним в 8—16 раз большую, чем сам мелатонин. Его T_1/2 составляет 1—2,6 ч. В клинических исследованиях было доказано сокращение времени засыпания после приема рамелтеона. На другие показатели сна этот препарат влияния не оказывает. В связи с этим, а также с относительно небольшой величиной клинического эффекта рамелтеон не был зарегистрирован в Европе и не вошел в соответствующие рекомендации по лечению хронической инсомнии, хотя в рекомендациях ААМС он присутствует [2, 10]. В России этот препарат также не зарегистрирован.

Частные клинические ситуации

Дети. Эффекты большинства доступных препаратов со снотворным действием не оценивались в детской популяции. Поэтому в инструкциях по их применению присутствует ограничение по возрасту с 18 лет. Более «старые» бензодиазепиновые препараты не имеют таких ограничений. Так, диазепам может назначаться с возраста 6 мес (до этого срока может назначаться только по жизненным показаниям в условиях стационара). Клоназепам (некоторые торговые марки) доступен для назначения начиная с возраста 3 года. Феназепам можно назначать только взрослым. В детской популяции проводились исследования эффективности блокатора гистаминовых рецепторов дифенилгидрамина для лечения нарушений сна, в связи с этим препарат может назначаться с 1 мес жизни (после периода новорожденности). Противоэпилептический препарат габапентин разрешен к применению с возраста 12 лет, а атипичный антипсихотик оланзапин — с 13 лет. Антипсихотик алимемазин может применяться с возраста 7 лет, причем именно для этого препарата в детской популяции проводилось наибольшее количество исследований при инсомнии.

Ни один из лекарственных препаратов не зарегистрирован управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и Европейским медицинским агентством (EMEA) в качестве снотворного средства, разрешенного к применению в детской популяции. Исключение сделано только для препаратов мелатонина у детей с нарушениями психического развития (умственная отсталость, расстройства аутистического спектра, синдром дефицита внимания с гиперактивностью и др.), поскольку имеются метаанализы, подтверждающие эффективность и безопасность мелатонина в дозе 0,5—12 мг в этой популяции [12].

Беременные. Единственным снотворным препаратом, безоговорочно разрешенным к применению при беременности, является блокатор центральных гистаминовых рецепторов доксиламин. Это связано с тем, что имеется длительный опыт применения сходного препарата диклетина (доксиламин с пиридоксином) в Канаде и США для лечения тошноты беременных. Для некоторых антипсихотиков (кветиапин) и противоэпилептических препаратов (габапентин, прегабалин) допускается применение при беременности в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Доказано, что прием бензодиазепиновых снотворных препаратов, особенно в I триместре, увеличивает риск развития врожденных пороков развития у плода, в связи с чем применение этих препаратов у беременных «возможно только по жизненным показаниям». Прием амитриптилина также сопровождается подобными рисками, особенно в III триместре беременности.

Пожилые. Общей рекомендацией для применения психотропных препаратов со снотворным действием является использование половинных доз препарата в начале лечения. Это связано с опасениями, наиболее очевидными при назначении этим пациентам бензодиазепиновых снотворных, что когнитивная и поведенческая токсичность приведут к возникновению нежелательных побочных эффектов и ситуаций (падений, дорожно-транспортных происшествий). Специальных исследований, посвященных определению безопасной дозы снотворного препарата для пожилых людей, нам обнаружить не удалось. По-видимому, рекомендация назначения половинной дозы препарата «возрастным» пациентам основывается на представлении о дозозависимом характере побочных эффектов, что справедливо как для пожилых, так и для более молодых людей. Из доступных в России снотворных препаратов только для залеплона имеются исследования, подтверждающие эффективность и безопасность при длительном (12 мес) применении у пожилых (Sonia Ancoli-Israel 2004).

Определенный клинический интерес представляет концепция «низкого мелатонина» при инсомнии, которая служит основанием для назначения препаратов мелатонина в качестве замещающей терапии. В некоторых исследованиях было показано, что пожилые больные инсомнией имеют более низкий уровень секреции мелатонина, чем люди такого же возраста с нормальным сном [13]. Кроме этого, известно, что эффективность препаратов мелатонина возрастает при уменьшении его собственной секреции [14]. Это позволило Британской ассоциации психофармакологии рекомендовать препарат пролонгированной формы мелатонина в качестве средства для лечения инсомнии у пожилых людей [11].

Длительный прием. В 14 исследованиях эффектов длительного (от 12 нед) приема различных снотворных препаратов, упомянутых в Европейских рекомендациях по лечению хронической инсомнии [2], не было отмечено развития зависимости и привыкания. Тем не менее постоянный прием снотворных препаратов при хронической инсомнии не рекомендован. Вместо этого пациентам, использующим их на регулярной основе, предлагается перейти на прерывистую схему приема. Обычно обсуждаются 2 схемы, эффективность которых была доказана в клинических исследованиях (на фоне удовлетворительного качества сна отсутствовал эффект «отдачи» в дни, свободные от лекарства). Одна из них включает непрерывный прием препарата в течение 5 ночей с последующими 2 последовательными ночами отмены. Другая — прием препаратов «по потребности» не менее чем 3, но не более 5 раз в 1 нед [15]. Возможность получать необходимую дозу медикаментов, пусть и не каждую ночь, позволяет пациентам, с одной стороны, сохранять ощущение контроля над ситуацией, а с другой — уменьшать вероятность возникновения психической зависимости от приема снотворных.

КПТ-И и фармакотерапия. Еще одной проблемой применения «метода выбора» в лечении хронической инсомнии — КПТ-И — является слишком медленное наступление клинически значимого улучшения сна. Учитывая большую (6—8 нед) длительность курса терапии, некоторые пациенты, не получив желаемого, прекращают посещение терапевтических сеансов. Для повышения приверженности к лечению предлагается добавлять к КПТ-И фармакотерапию в режиме приема «по потребности». Так, в исследовании C. Morin и соавт. [16] добавление золпидема к КПТ-И позволило на 1-й неделе лечения уменьшить время засыпания на 40% от базового значения по сравнению с 14% в группе, получавшей только КПТ-И. В дальнейшем эффективность обоих методов лечения оказалась сравнимой. В другом исследовании применение сочетанного подхода также привело к сохранению ремиссии в течение 2 лет: 62,7% для постепенно отменивших золпидем и 54,5% для продолжавших принимать препарат «по потребности» не более 10 раз в 1 мес [17].

Заключение

Таким образом, возможности назначения лекарственных препаратов со снотворным действием при фармакотерапии инсомнии достаточно широки. Идеология их применения опирается на логически понятную трехчленную «модель качелей». Имеется множество нюансов в клиническом применении каждого из препаратов и возможности его комбинирования с КПТ-И. Сохранение синдрома инсомнии в 3-летний период у 30% больных [18] диктует необходимость поиска новых, более эффективных схем лечения этого заболевания.

Исследование проведено при поддержке АО «Адамед Фарма».