Эпилептические синдромы с продолженной спайк-волновой активностью в медленноволновом сне представляют собой широкий спектр состояний, для которых характерной является продолженная спайк-волновая активность в период медленноволнового сна (англ.: continuous spikes and waves during slow-wave sleep, CSWS), выявляемая на электроэнцефалограмме (ЭЭГ). Такие состояния характеризуются разной степенью тяжести клинических и когнитивных проявлений, продолжительности и исходов. Продолженная спайк-волновая активность в период медленноволнового сна дезорганизует работу головного мозга с возможным последующим нарушением когнитивных, двигательных или поведенческих функций [1, 2].

CSWS характеризуется эпилептическими приступами, нейрокогнитивными нарушениями и регистрацией электрического эпилептического статуса на ЭЭГ в период медленноволнового сна (англ.: electrical status epilepticus during slow-wave sleep, ESES) [3, 4]. Для ESES характерна выраженная персистенция эпилептиформной активности при наступлении сна [5, 6]; при этом переход от бодрствования ко сну приводит к возникновению практических постоянных билатеральных (редко односторонних) спайков и медленных волн, которые наблюдаются в течение большей части non-REM-сна [7, 8]. По J. Engel (2001), для эпилептической энцефалопатии наличие эпилептических приступов является необязательным условием [9]. В.А. Карлов выделяет эпилептическую энцефалопатию 1-го и 2-го типов соответственно при наличии и отсутствии эпилептических приступов [10].

В 1989 г. Международная лига по борьбе с эпилепсией (ILAE) предложила относить CSWS к специфическому эпилептическому синдрому, характеризующемуся продолженным диффузным спайк-волновым паттерном, возникающим в период медленноволнового сна, наблюдающемуся после начала судорожного синдрома, с потенциально неблагоприятным исходом, несмотря на некатастрофическое начало судорожного синдрома в результате нарастания нейрокогнитивного дефицита (Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy, 1989). Позже, в 2009 г., Комиссия по классификации и терминологии (ILAE) предложила включить данный синдром в классификацию электроклинических синдромов и других эпилепсий, который был обозначен как синдром эпилептической энцефалопатии с CSWS [11].

По данным литературы, большинство исследователей считают, что термины ESES и CSWS являются синонимами. Некоторые авторы указывают, что ESES применяется только для описания ЭЭГ-изменений, в то время как CSWS представляет собой комбинацию ЭЭГ-изменений (спайк-волновых разрядов в течение значительной доли non-REM-сна) и сочетание нарастающих когнитивных нарушений, ухудшения двигательного, речевого, когнитивного, а также поведенческого развития [1, 7, 12]. В литературе по данному по вопросу рассматриваются обе точки зрения.

Большинство авторов считают, что основными критериями ESES являются эпилептиформная активность в период сна [13, 14], наличие билатеральной или иногда унилатеральной постоянной или почти постоянной спайк-волновой активности [13, 14], а также возникновение медленной спайк-волновой активности в течение большей части non-REM-сна [7, 13, 14]. Для установления диагноза CSWS спайк-волновая активность должна занимать не менее 85% non-REM-сна, а ESES — более 85% [13, 15]. Критерии ILAE не устанавливают минимального процента для диагностики ESES. Разряды обычно следуют с частотой от 1,5 до 3 Гц [7]. Локализация электрографических изменений чаще лобно-височная или центрально-височная как в период бодрствования, так и в период сна, однако во время сна разряды становятся более распространенными и частыми, склонными к генерализации [7]. Характерные ЭЭГ-паттерны 2-й и 3-й стадии сна в условиях ESES выявлять сложно, так как спайк-волновые разряды нарушают типичную фоновую ЭЭГ-активность в период сна. ЭЭГ-паттерны, характерные для REM-сна на фоне уменьшения ESES-активности, более легко различимы, обнаруживаются редкие спайки, сходные с наблюдающимися в период бодрствования [13, 14]. В период между эпилептическими приступами во время бодрствования обнаруживают фокальные или мультифокальные спайки или медленные волны, иногда возникающие залпами, которые по мере нарастания когнитивного дефицита становятся более выраженными [7].

Некоторые исследования указывают на наличие изменений по результатам нейровизуализационных исследований в 45—59% случаев ESES [16, 17]. С возникновением CSWS связаны различные структурные аномалии, включая аномалии раннего развития, такие как перинатальные сосудистые очаги, — в 21—78% случаев, кортикальные мальформации — в 25%, нарушение миелинизации — в 10—15% [16—18]. Учитывая широкую вариабельность структурных аномалий, предполагается, что CSWS представляет собой возрастную реакцию на различные аномалии у восприимчивых к заболеванию детей [13, 16]. Указанные структурные изменения могут приводить к развитию асимметричного ESES в ипсилатеральных отведениях.

В основе развития паттерна ESES лежат сложные механизмы, в настоящее время существует несколько гипотез их возникновения. Одно из объяснений подразумевает патологическую гиперактивацию осцилляторных ритмов регулирующей кортикоталамической сети, что приводит к волновому паттерну ESES на ЭЭГ [7]. Предполагается, что таламические нейрональные цепи, генерирующие физиологические осцилляции в период сна, вносят вклад в возникновение разрядов, наблюдающихся при ESES [19]. Нейроны ретикулярной формации таламуса обеспечивают ингибирующий ГАМКергический сигнал, в то время как глутаматергические нейроны дорсальных ядер таламуса обеспечивают возбуждающее действие. Взаимодействие этих двух систем обеспечивает осцилляторные функции таламуса. В период бодрствования активирующая ретикулярная система подавляет их, в то время как в период non-REM-сна эти нейрональные цепи дезингибируются. Предполагается, что переход от физиологической осцилляции к патологической, наблюдаемой при ESES, связан с переключением с ГАМК-А-ингибирующих постсинаптических потенциалов на ГАМК-B-ингибирующие постсинаптические потенциалы, которые демонстрируют более продолжительный латентный период и, вероятно, обеспечивают меньшую частоту [19]. Исследования демонстрируют, что антагонисты ГАМК-B-рецепторов могут подавлять эпилептиформную активность на частоте 3 Гц in vivo [20]. Кроме того, в экспериментальной модели на крысах абсансоподобной эпилепсии антагонисты ГАМК-B-рецепторов предотвращают связанное с заболеванием нарушение обучаемости [21]. Функциональные визуализационные исследования нейрональных сетей, участвующих в формировании CSWS, указывают на вовлечение областей, расположенных перед сильвиевой бороздой, а также в области префронтальной коры, поясной извилины и таламуса [22].

При оценке ЭЭГ диагноз ESES основывается на грубой визуальной оценке количества спайков и волн и дихотомическом решении о наличии или отсутствии ESES.

Спайк-волновой индекс (SWI) — более сложный показатель, который демонстрирует процент NREM-сна, в период которого наблюдаются спайки и волны. Главная проблема в использовании индекса спайков — отсутствие утвержденного (валидизированного) метода для проведения во всем мире [23, 24].

SWI позволяет оценить частоту возникновения спайков на записи ЭЭГ и определяет процент non-REM-сна, занятого комплексами спайк-волна [13]. SWI максимален в ранних циклах сна и прогрессивно снижается в течение ночного сна [14]. Оценка SWI может быть более полезна для оценки изменения спайк-волновой активности у конкретного пациента, а не для использования в качестве фиксированного порога для диагностики у всех пациентов [25].

SWI выражают в процентах сна, занятого комплексами спайк-волна. Этот индекс широко применяют в различных исследованиях, однако точный метод вычисления индекса часто не указывают [26—33].

Существуют две различные стратегии для подсчета SWI: в первом случае SWI подсчитывается как количество делений (обычно продолжительностью 1 с или 1 мин), содержащих не менее одного комплекса спайк-волна [25, 34]. Во втором случае оценивают межспайковый интервал, т. е. период без пиков определенной длины, для определения продолженной спайк-волновой активности [35]. Формальное сравнение двух приведенных выше методов демонстрирует, что частота спайков позволяет лучше выявлять изменения эпилептиформной активности у пациентов с очень активными эпилептиформными разрядами [25]. Кроме того, подсчет частоты спайков больше подходит для автоматизированной оценки ЭЭГ [36].

C. Tassinari и соавт. (2000) предложили следующую формулу для определения SWI: общая продолжительность пик-волновых паттернов в течение всей ночи (в минутах), умноженная на 100 и разделенная на общую продолжительность фазы медленного сна (в минутах). SWI от 85 до 100% по данным полной ночной ЭЭГ является ключевым показателем диагностики эпилептического статуса в период сна [13]. SWI менее 85% рассматривался другими авторами как критерий диагностики нарушения ESES [37], однако А. Beaumanoir и соавт. (1996) продемонстрировали, что у значительной доли пациентов с SWI <85% не обнаруживается значительного нарушения функционирования головного мозга [38].

В исследовании P. Larsson и соавт. вычисление SWI выполняли следующим образом: ЭЭГ делили на периоды продолжительностью 10 мин. Далее выявляли все отдельные спайки в периоде, определяли интервал между всеми последовательными спайками. В дальнейшем вычисляли сумму времени всех межспайковых интервалов в периоде, в котором они были ниже определенного значения (обычно от 1 до 7 с). Полученную сумму делили на общую продолжительность периода для вычисления SWI для периода. Определяя SWI для всех последовательных периодов, по общему набору данных удается построить профиль изменения SWI в зависимости от времени. Спайк-активность варьировала в зависимости от стадии сна. В период REM-сна отмечалась низкая активность, увеличение наблюдалось в период non-REM-сна. С учетом данного факта SWI для периодов с показателем выше среднего маркируют как индексы non-REM-сна. Сходным образом SWI REM-сна — это индексы, полученные в периоды с индексом ниже среднего значения. Спайки определяли путем сравнения с шаблоном. Шаблон создавали путем отметки одного типичного спайка от начала положительного пика, обычно 90 мс, и использовали для сравнения и усреднения 50—100 спайков, обычно из первого цикла сна. Для того чтобы спайк был включен в среднее значение, каждый спайк должен демонстрировать коэффициент корреляции с шаблонным спайком более 75%. Порог коэффициента корреляции определяли как наименьший коэффициент корреляции между обнаруженной и целевой формами волны при приемлемом совпадении. Усредненный показатель 50—100 спайков формировал второй шаблон, который использовали для выявления спайков во всей записи, но уже с порогом корреляции на уровне 50%. Первое усреднение выполняли для сглаживания шаблона. Высокий коэффициент корреляции при первом усреднении позволял минимизировать артефакты усредняемых спайков. Более низкий порог для полного поиска необходим для повышения чувствительности обнаружения [35].

В настоящее время нет четко определенного мнения о том, в каком периоде сна следует проводить подсчет эпилептиформной активности, — разные авторы проводят подсчеты в разное время ночи: ЭЭГ во время всего сна или только в период циклов non-REM-сна [27, 30, 35], не менее одного цикла сна [32, 39], в первые 30 мин non-REM-сна [34], в течение 5 мин non-REM-сна [40]. Результаты ранних исследований L. Nobili и соавт. (1999) показали, что плотность спайков максимальна в первые 10 мин каждого цикла сна. Число спайков в минуту в последующих циклах non-REM-сна значимо не отличается [41, 42]. Однако минимальная длительность сна, необходимая для воспроизводимого подсчета SWI, неизвестна.

При оценке латерализированной эпилептиформной активности в настоящее время недостаточно данных, говорящих в пользу раздельной оценки односторонних или фокальных разрядов по сравнению с симметричными билатеральными разрядами [29, 43—45].

Y. Lv и соавт. [46] в своем исследовании использовали правило «1 с=10%»: если спайк или спайк-волна возникают в течение 1 с на одной странице (10 с), индекс равен 10%. Спорадические межприступные разряды — IED (≤1 IED/10 страниц) рассматривали как индекс ≤1%. Если на каждой странице IED возникали в пределах более половины страницы (5 с), индекс составлял ≥50%, а если IED возникал в пределах менее половины страницы (5 с), индекс составляет 10—50%. Если спайки возникали не спорадически, но IED обнаруживался не на каждой странице, индекс считали равным 1—10%. Оценку выполняли путем просмотра не менее 30 страниц ЭЭГ для каждой записи.

Визуальная количественная оценка спайков связана с большими затратами времени и практически невозможна в клинической практике при регистрации полной ночной ЭЭГ.

Существуют некоторые автоматические и полуавтоматические алгоритмы регистрации спайков, но вследствие методологических ограничений и необходимости длительного обучения применению они не получили широкого распространения в клинической практике [47]. Очень небольшое количество компьютеризированных методов применяется для регистрации спайков в рамках анализа ночной ЭЭГ при ESES [35, 36, 46—50]. Спайки регистрируются либо путем сравнения с шаблоном, либо с применением кластерного анализа. При полуавтоматическом методе подсчета пользователь определяет порог корреляции для сравнения с шаблоном, регулируя таким образом чувствительность и специфичность выявления спайков [35, 51]. В ходе применения автоматического метода с применением сравнения с шаблоном была достигнута чувствительность 43—78% и селективность 64—96% в различных наборах ЭЭГ по сравнению с визуальным определением спайков [36]. Недавно опубликованный алгоритм, основанный на кластерном анализе, продемонстрировал меньшую (на 0,3%) чувствительность и меньшую (на 0,4%) селективность по сравнению с визуальным определением спайков [49].

Ни один из автоматических методов вычисления SWI не внедрен широко в клиническую практику по нескольким причинам. Во-первых, большинство методов анализа не представлено на рынке. Во-вторых, нет согласованного алгоритма по методу вычисления SWI между различными лабораториями. В-третьих, не решен вопрос о том, следует ли оценивать полную ночную запись или достаточно оценки более короткого отрезка сна для получения SWI, сопоставимого с SWI, вычисленным по данным за всю ночь. Автоматизированное вычисление спайков в ночной ЭЭГ происходит быстро, однако качество сна и запись ЭЭГ легче контролировать в течение более коротких периодов сна. Экономические аспекты также не следует игнорировать. В своем исследовании P. Larsson и соавт. (2010) продемонстрировали хорошую корреляцию между SWI, вычисленным в период утреннего сна после депривации сна, и амбулаторной полной ночной ЭЭГ [52].

CSWS — эпилептическая энцефалопатия, проявляющаяся когнитивным снижением при необязательном сочетании с эпилептическими приступами, регистрируемом на ЭЭГ продолженным диффузным спайк-волновым паттерном, возникающим во время медленноволнового сна. Этиология разнообразна, так как данный синдром, вероятнее всего, представляет собой возрастную реакцию на различные неврологические повреждения в период раннего развития. В настоящее время неясно, являются ли аномалии на ЭЭГ причиной, следствием или просто представляют собой сопутствующий феномен на фоне регресса нейропсихического развития. Несмотря на то что патофизиология данного феномена изучена далеко не полностью, выявлены генетические факторы и особенности развития, связанные с данным состоянием. Повышение эффективности лечения данного состояния возможно только при условии более глубокого понимания патофизиологии заболевания и совершенствования методов диагностики. В настоящее время перспективным методом оценки ESES является SWI, который обеспечивает количественную оценку частоты спайков на ЭЭГ. Большинство авторов широко трактуют этот термин как процент non-REM-сна, в ходе которого регистрируется спайк-волновая активность, не указывая конкретного метода вычисления индекса. Другие авторы определяют SWI как процент периодов продолжительностью 1 с, в ходе которых регистрируется не менее одного комплекса спайк-волна по отношению к общему количеству периодов с продолжительностью 1 с в течение фазы non-REM-сна. Для внедрения оценки SWI у данной категории пациентов требуется проведение дальнейших исследований с целью разработки оптимального алгоритма диагностики.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Кожокару А.Б. — https://orcid.org/0000-0001-9306-1686

Как цитировать:

Кожокару А.Б. Индекс эпилептиформной активности в оценке эффективности лечения эпилептической энцефалопатии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(10):121-126. https://doi.org/10.17116/jnevro2019119101121

Автор, ответственный за переписку: Кожокару Анжела Борисовна — e-mail: angela.neural@gmail.com