Возрастзависимая церебральная микроангиопатия (ЦМА)/болезнь мелких сосудов (cerebral small vessel disease/сerebral microangiopathy) является главной причиной сосудистых и смешанных с дегенерацией когнитивных расстройств (КР), основным модифицируемым фактором риска болезни Альцгеймера (БА) [1—11]. В России ЦМА классифицируется как разновидность дисциркуляторной энцефалопатии.
Многие годы артериальная гипертензия (АГ) считалась единственным фактором риска ЦМА, а связанный с ее длительным течением артериолосклероз — причиной ишемическо-гипоксического диффузно-очагового поражения головного мозга с развитием субкортикальных КР, лакунарных инсультов, нарушений ходьбы [12—16]. Однако успехи в лечении АГ не привели к ожидаемому снижению частоты возрастзависимой ЦМА, и выводы метаанализа 2016 г., основанного на результатах 38 исследований кровотока при ЦМА, указывают на невозможность прогнозировать прогрессирование заболевания по снижению кровотока [17].
Морфологические исследования последних лет показали высокую коморбидность ЦМА и БА и их смешанных форм почти в ½ случаев деменций с определяющей ролью в их развитии ЦМА [1, 2, 4, 7, 18], что может быть одним из объяснений сохраняющейся высокой распространенности КР у больных с МРТ-признаками ЦМА. Прижизненное изучение взаимодействия ЦМА и БА сдерживается невозможностью доказательной верификации ЦМА, БА и их смешанных форм как причины КР. В современных критериях КР нейропсихологический профиль больных является опорным признаком при уточнении их причины. Критерии К.Р. вследствие ЦМА включают нарушение управляющих функций мозга (УФМ) (дизрегуляторные расстройства) и скорости обработки информации, наличие распространенной МРТ-гиперинтенсивности белого вещества (ГИБВ) [19]; БА — нарушение памяти (амнестические КР) в отсутствие сосудистых МРТ-изменений [20]. Однако исследования указывают на высокую встречаемость при БА основного МРТ-признака ЦМА — ГИБВ [21], а также гетерогенность типов КР у больных с МРТ-признаками ЦМА [22—25].
В последние годы предприняты значительные усилия доказательного изучения К.Р. Приняты международные нейровизуализационные стандарты исследования ЦМА и ее распространенности при старении и нейродегенерации (STRIVE, 2013), включающие в том числе диагностические МРТ-признаки ЦМА — ГИБВ (ранее используемый термин лейкоареоз), лакуны, микрокровоизлияния, расширенные периваскулярные пространства, атрофию [3], разработана программа Евросоюза по нейродегенеративным заболеваниям (The European Union Joint Program on Neurodegenerative Diseases — EU JPND) для изучения вклада сосудистой патологии в КР и нейродегенерацию на основе метакогортных исследований [26], унифицикации МРТ-методов [27].
Ранее для изучения КР при ЦМА [28] был использован метод фазово-контрастной МРТ (ФК-МРТ), позволяющий единовременно с фазами сердечного цикла количественно оценивать кровоток и ликвороток на разных анатомических уровнях. Исследование показало взаимообусловленность нарушений артериального, венозного кровотока и ликворотока, связь тяжести КР у пациентов с ЦМА с повышением индекса артериальной пульсации магистральных артерий головы, индексом интракраниального комплаенса, ударным объемом цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) (мм3/с) на уровне водопровода мозга [28]. В ряде исследований значение пульсирующего характера мозгового кровотока, обусловленного нарушением windkessel1-эффекта, и связанные с этим изменения в динамике ЦСЖ были установлены в отношении формирования лейкоареоза при БА и сосудистой деменции [29, 30]. Авторы настоящей статьи предположили, что формирование разных нейропсихологических типов у пациентов с ЦМА может объясняться особенностями поражения мозга в условиях преимущественного нарушения артериального, венозного кровотока, ликворотока и соответствующего гидродинамического взаимодействия между ними.
Цель исследования — изучить роль артериального, венозного кровотока и ликворотока и их связи в формировании типов КР у пациентов с ЦМА.
Материал и методы
Обследовали 50 пациентов (31 женщин, 19 мужчин, средний возраст 61,2±6,2 года) с ЦМА, составивших основную группу.
Критерии включения в исследование: возраст 46—69 лет; наличие «когнитивных» жалоб; МРТ-изменения, соответствующие ЦМА (STRIVE, 2013) [3]; ГИБВ стадии Fazekas I при наличии АГ 2—3-й степени и/или 1 лакунарного инфаркта или более; подписанное информированное согласие на участие в исследовании и обработку данных.
Критерии невключения: деменция, выраженность которой затрудняет проведение исследования; изолированные амнестические КР вследствие вероятной БА [20]; ЦМА вследствие другой самостоятельной причины (генетическая, воспалительная, тромбофилическая, тяжелая мигрень в анамнезе); неконтролируемая АГ; атеросклеротический стеноз экстра- или интракраниальных артерий более 50%; тяжелая соматическая патология — кардиальная (фракция выброса менее 50%), эндокринная (сахарный диабет (СД) 1-го или 2-го типа с тяжелыми сосудистыми осложнениями) и др.
В группу контроля вошли 17 здоровых мужчин и женщин без МРТ-признаков поражения головного мозга (10 женщин, 7 мужчин, средний возраст 56,8±6,8 года), сопоставимых по возрасту, полу и уровню образования с пациентами основной группы, которые также подписали информированное согласие на проведение исследования и обработку личных данных.
Исследование было одобрено локальным этическим комитетом НЦН.
Всех пациентов с ЦМА опрашивали о развитии общих и неврологических проявлений заболеваний. У всех оценивали соматическое состояние, основные сосудистые факторы риска согласно рекомендациям Европейского общества по гипертонии и Европейского общества кардиологов (European Society of Hypertension/European Society of Cardiology — ESH/ESC, 2013), неврологические синдромы и нейропсихологический профиль с определением тяжести и типа КР.
Тяжесть КР определяли по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (КФ) (Montreal Cognitive Assessment— МоСА) [31] и независимости в повседневной жизни [32]: при сумме баллов менее 26 и независимости — умеренные КР (УКР), при зависимости — деменция. Стратификация типов КР основывалась на: 1) положениях критериев сосудистых КР (VASCOG, 2014) [19] о равенстве памяти иным КФ и оценки их тяжести по отклонениям в σ от нормы (1—2σ — умеренная, более 2σ — выраженная; 2) сочетании отклонений при тестировании двух КФ [25]: УФМ-облигатном диагностическом признаке КР при ЦМА [19], а также памяти — втором по частоте признаке КР при ЦМА [23] и облигатном диагностическом — при БА [20].
Выделяли типы КР: изолированный дизрегуляторный (нарушение УФМ более 1σ, память сохранна), преимущественно дизрегуляторный (нарушение УФМ более 2σ, памяти — 1—2σ), преимущественно амнестический тип (нарушение памяти более 2σ, УФМ — 1—2σ); смешанный (равная степень нарушения УФМ и памяти) [25]. Тесты на компоненты УФМ и память, а также их оценка были аналогичными ранее используемым [25].
МРТ головного мозга проводилась на магнитно-резонансном томографе MAGNETOM Verio 3 Тл («Siemens»). Стандартная МРТ включала режимы, необходимые для оценки МРТ-признаков ЦМА по стандартам STRIVE [3]. Для анализа изображений применяли программу для работы с медицинскими изображениями RadiAnt DICOM Viewer, version 3.0.2. Визуальный анализ МРТ-признаков ЦМА осуществляли два независимых нейрорадиолога.
Кровоток и ликвороток оценивали на различных уровнях методом ФК-МРТ (2D fast cine phase-contrast MRI). Сбор данных проводился синхронно с сердечным циклом при использовании датчика периферического пульса. Сердечный цикл охватывался за 32 кадра. Параметры сканирования составляли: TR=28,7 мс, TE=8 мс, толщина среза 5,0 мм, поле обзора 101×135 мм, матрица 256×192 пикселей, число возбуждений— 1, значение скорости кодирования для ликворотока — от 5 до 20 см/с, для кровотока — от 60 до 80 см/с. Плоскость среза была ориентирована строго перпендикулярно направлению движения крови и ЦСЖ: 1) на шейном уровне (позвонки С2—С3) — кровотоку во внутренних сонных и позвоночных артериях, внутренних яремных венах, ликворотоку в субарахноидальном пространстве; 2) ликворотоку на уровне водопровода мозга; 3) кровотоку в прямом и верхнем сагиттальном синусах. Обработка изображений осуществлялась с помощью программы Bio Flow Image, Flow Analysis Software, version 04.12.16, позволяющей сегментировать и количественно оценивать ликвороток и кровоток. Алгоритм ФК-МРТ исследования представлен на рис. 1 .
Рассчитывали: общий артериальный кровоток (кровоток в обеих внутренних сонных и позвоночных артериях) (мл/мин); общий венозный кровоток (во внутренних яремных венах) (мл/мин); венозный кровоток в верхнем сагиттальном синусе (мл/мин) и прямом синусе (мл/мин); максимальную скорость кровотока и ликворотока (мм/с); артериальный пульсовой объем (площадь под кривой артериального кровотока выше среднего значения в течение всего сердечного цикла) (мм3/с); ударный объем ЦСЖ в водопроводе (мм3/с); индекс интракраниального комплаенса2 (ударный объем ЦСЖ на уровне водопровода мозга/артериальный пульсовой объем); характеристику пульсовой волны для всех исследуемых сосудов и синусов — ширину (продолжительность систолы/продолжительность сердечного цикла), амплитуду (максимальный-средний кровоток/среднее значение кровотока); задержку систолического пика ликворотока на уровне позвонков С2—С3 (временная разница между артериальным пиком и ликворным систолическим пиком) (% сердечного цикла); площадь водопровода мозга (мм2).
Для статистического анализа применяли программное обеспечение IBM SPSS 23.0 и R 3.4.3. Основной описательной статистикой для категориальных и порядковых переменных были частота и доля (%), для нормально распределенных количественных переменных — среднее и стандартное отклонение, для количественных переменных, распределение которых не соответствовало нормальному, — медиана и 1-й, 3-й квартили. Во всех случаях использовали двусторонние варианты статистических критериев. Нулевую гипотезу отвергали при p<0,05. Качественные показатели по уровням группирующих переменных сравнивали при помощи критерия χ2 или точного критерия Фишера. Количественные показатели кровотока и ликворотока сравнивали между группами разных типов КР одномерным дисперсионным анализом ANOVA. Для показателей с установленными статистически значимыми различиями дополнительно проводили post-hoc-анализ попарного сравнения с поправкой Бонферрони для определения групп, статистически значимо отличающихся между собой. Корреляционные связи между отдельными количественными переменными определяли по методу Пирсона с оценкой значимости корреляции.
Результаты
В табл. 1 приведена 
На рис. 2 представлена 
Показатели артериального, венозного кровотока и ликворотока у пациентов с разными типами КР и в группе контроля, имевшие статистически значимые различия, и парное сравнение групп по данным показателям представлены в табл. 2. 
Статистически значимые отличия у пациентов всех типов КР по сравнению с контролем имела задержка (удлинение) систолического пика (% сердечного цикла) ликворотока на уровне позвонков С2—С3, более выраженная при дизрегуляторном и смешанном типах. Пациенты со смешанным типом КР по сравнению с контролем и преимущественно амнестическим типом характеризовались более низкими кровотоком во внутренних яремных венах, скоростью и шириной пульсовой волны в прямом синусе, максимальной скоростью кровотока во внутренних сонных артериях. Пациенты со смешанным типом КР имели более высокий индекс интракраниального комплаенса по сравнению с контролем и пациентами с дизрегуляторным типом. У пациентов с преимущественно дизрегуляторным типом была выявлена более низкая скорость кровотока в прямом синусе по сравнению с контролем и преимущественно амнестическим типом КР.
Обсуждение
Полученные данные о роли в развитии КР при ЦМА нарушений взаимодействия измененных кровотока и ликворотока [28] позволили предположить, что гетерогенность типов КР у пациентов с МРТ-признаками ЦМА [23, 25] определяется особенностями поражения мозга в условиях разной выраженности нарушений в артериальном, венозном кровотоке, ликворотоке и складывающихся гидродинамических взаимодействий между ними. Причиной преобладания нарушений в определенных гидросредах мозга при ЦМА может быть ее коморбидность с БА [1, 2, 4, 7]. Гипотеза проверялась сопоставлением данных ФК-МРТ с типами К.Р. Принцип соответствия типов КР поражению мозга лежит в основе современных критериев дифференциальной диагностики двух больших категорий КР: дизрегуляторных при ЦМА [19] и амнестических при вероятной БА [20]. Была использована стратификации типов КР, основанная на положениях критериев сосудистых КР (VASCOG, 2014) о равенстве памяти иным КФ и оценки их тяжести по отклонениям в σ от нормы [19], учитывающая сочетание отклонений при тестировании УФМ и памяти [25].
Сопоставление данных ФК-МРТ с типами КР показало, что общим для формирования всех типов КР является задержка систолического пика ликворотока на уровне позвонков С2—С3— удлинение времени между артериальным и ликворным систолическими пиками (в % сердечного цикла). Взаимоотношение кровотока и ликворотока описывается доктриной Монро-Келли, согласно которой увеличение одной жидкости в не изменяющем свои размеры черепе должно вытеснить другие [33]. Артериальный пульсовой объем вытесняет ЦСЖ и венозную кровь из полости черепа, восстанавливая интракраниальный объем. Выход ЦСЖ из субарахноидального пространства в дуральный мешок — первый и самый быстрый ответ на артериальную пульсовую волну, основной механизм интракраниального комплаенса — приспособления к увеличению объема без увеличения внутричерепного давления [33—35]. Задержка шейного систолического пика ликворотока может быть сопряжена сразу с несколькими характерными для ЦМА условиями. Среди них наиболее значимым для замедления изгнания ЦСЖ в дуральный мешок, по всей вероятности, следует рассматривать нарушение windkessel-эффекта вследствие снижения комплаенса эластических сосудов, повышения сопротивлением мелких артерий и артериол. Ожидаемое в этих условиях компенсаторное повышение АД отсутствовало вследствие контроля АГ, что исключало увеличение пульсового объема, требуемого для быстрого изгнания ЦСЖ. Указанные изменения в крупных и мелких артериях при большей емкости вен могут приводить к увеличению венозного наполнения, что, в свою очередь, должно приводить к замедлению венозного кровотока, повышению венозного давления и затруднению всасывания ЦСЖ. Увеличение объема последнего, и, соответственно, повышение внутричерепного давления в определенные фазы сердечного цикла, создает сопротивление для изгнания ЦСЖ и способно удлинить компенсаторную фазу его систолического краниокаудального изгнания. Ранее значение пульсирующего характера артериального и венозного кровотока в изменении динамики ЦСЖ с формированием лейкоареоза (ГИБВ) было показано при БА и сосудистой деменции [29, 30].
Настоящее исследование установило различную значимость данных механизмов для разных типов К.Р. Формирование дизрегуляторного и смешанного типов КР имеет общие условия в виде снижения кровотока по прямому синусу, что свидетельствует об общности их патофизиологических механизмов. Этот признак отличал преимущественно дизрегуляторный и смешанный типы от преимущественно амнестических КР, не имевших различий с контролем. Для смешанного типа был характерен более низкий кровоток по прямому синусу с уменьшением ширины пульсовой волны по нему, что указывало на повышение его пульсативных свойств и нарушение комплаенса, а также присоединение снижения кровотока во внутренней яремной вене. В соответствии с классическими законами гидродинамики выраженное замедление венозного кровотока при смешанном типе должно приводить к уменьшению артериального объема крови, направленного на выравнивание разности давлений в начальном и конечном отделах сосудистой сети; повышению венозного давления. Именно при смешанном типе создавались условия, затрудняющие всасывание ЦСЖ из-за недостаточности градиентов гидросред, приводящие к высоким пульсативным свойствам ликворотока. Это согласуется с выявленным при смешанном типе значимым снижением максимальной скорости кровотока во внутренней сонной артерии, что ассоциируется с уменьшением артериального пульсового объема и высоким индексом интракраниального комплаенса, отражающего прямую зависимость от ударного объема ЦСЖ на уровне водопровода мозга и обратную — от артериального пульсового объема. Данные характеристики смешанных КР могут объяснить самую длительную задержку шейного систолического пика ликворотока (% сердечного цикла) и одновременно указывают на недостаточность компенсации удлинением краниокаудального ликвороотока в условиях выраженного нарушения windkessel-эффекта вследствие снижения комплаенса артерий и вен.
Поскольку имеются ограничения в компенсаторной краниоспинальной пульсации ЦСЖ на шейном уровне [33, 35], выявленная связь смешанных КР с высоким индексом интракраниального комплаенса может характеризоваться как стадия измененных свойств сосудов, кровотока и ликворотока, когда поддержание гомеостаза Монро—Келли с восстановлением интракраниального объема в ответ на артериальную пульсовую волну возможно за счет увеличения пульсации ликворотока по оси сильвиев водопровод—желудочки. Полученные изменения при смешанных КР свидетельствуют о невозможности выделения приоритетной роли ишемии из патологических компенсаторных взаимодействий гидросред мозга. Этот вывод согласуется с заключением метаанализа, основанного на 38 исследованиях кровотока при ЦМА, о невозможности прогнозирования прогрессирования ЦМА по снижению кровотока [17] и полученных в настоящем исследовании данных об отсутствии связи тяжести КР со снижением кровотока [28]. В то же время одновременное наличие при смешанных КР увеличения пульсации ЦСЖ в водопроводе и его площади обосновывает обсуждение роли данных изменений в развитии внутренней атрофии у пациентов с ЦМА и КР и значения увеличенной пульсации ЦСЖ с его возможным выходом и повреждением микроструктуры отделов мозга, расположенных вокруг оси водопровод—боковые желудочки. Правомерность этого предположения подтверждается выводом МРТ-гистологического сопоставления о равноценной определяющей роли повреждения эпендимы желудочков и нейрофибриллярных клубочков в формировании основного МРТ-признака ЦМА — ГИБВ [36].
В отличие от дизрегуляторного и смешанного типов, преимущественно амнестический тип КР не имел дифференцирующих отличий от группы контроля, что указывает на различия в механизмах его формирования. Наличие значимой задержки систолического пика ликворотока на уровне позвонков С2—С3 (в % сердечного цикла), а также близкие к уровню значимости повышение интракраниального комплаенса и площади водопровода указывают на определяющее значение в нарушении ликвородинамики свойств артерий, возможно, через нарушение механизмов лимфатического дренирования мозга [37—39].
Заключение
Проведенное ФК-МРТ-исследование кровотока и ликворотока у пациентов с разными типами КР при ЦМА установило общие и дифференцирующие признаки их формирования, что указывает на патофизиологическую гетерогенность возрастзависимой ЦМА. Возможность дифференцирования патофизиологических вариантов возрастзависимой ЦМА позволит улучшить понимание ее факторов риска, взаимодействия ЦМА и дегенерации и обозначить подходы к профилактике и лечению.
Благодарность. Авторы выражают благодарность Olivier Baledent (University of Picardie Jules Verne, France) за предоставленное программное обеспечение (BioFlow Image) и консультативную помощь в постпроцессинге полученных при ФК-МРТ данных пациентов с ЦМА.
Работа выполнена в рамках государственного задания ФГБНУ НЦН.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
Сведения об авторах
Добрынина Л.А. — https://orcid.org/0000-0001-9929-2725
Гаджиева З.Ш. — https://orcid.org/0000-0001-7498-4063
Ахметзянов Б.М. — https://orcid.org/0000-0003-4461-3338
Кротенкова М.В. — https://orcid.org/0000-0003-3820-4554
Калашникова Л.А. — https://orcid.org/0000-0003-1142-0548
Автор, ответственный за переписку: Добрынина Лариса Анатольевна — e-mail: dobrla@mail.ru
1Windkessel-эффект (windkessel, нем. — воздушная камера) — способность к растяжению (податливости) гидросреды при повышении в ней давления. Резерв податливости мозга обозначается интракраниальным комплаенсом и обеспечивается в систолу в основном упруго-эластическими свойствами аорты и крупных артерий, а в диастолу — кортикальных вен.
2Повышение индекса интракраниального комплаенса отражает снижение интракраниального комплаенса.