О грелине и обестатине стало известно недавно. Грелин открыт в 1999 г. [1], обестатин (от англ. obesity - ожирение) - в 2005 г. [2]. Оба пептида кодируются одним и тем же геном, находящимся на 3-й хромосоме, образуются из 117-го аминокислотного прогормона - прогрелина [3, 4]. Грелин и обестатин вырабатываются одними и теми же клетками P/D1 слизистой оболочки желудка (СОЖ) в его фундальном отделе. Эти пептиды обладают многочисленными функциями. Первоначально действие этих гормонов расценивали как противоположное: грелин стимулирует аппетит, обестатин - физиологический аноректик [5]. Однако за последнее время получено много доказательств о существовании единой системы грелин-обестатин [6, 7] и о широте действия этих гормонов в норме и патологии.

Цель настоящего обзора - проанализировать накопленные сведения о системе грелин-обестатин в норме и патологии, оценить возможности их применения в клинической практике, обратить внимание на проблемы, которые не решены и их предстоит изучать и решать.

Грелин и обестатин всегда одновременно обнаруживаются в эндокринных клетках СОЖ в его фундальном отделе в эквивалентных количествах [8], действуют через рецепторы GPR39 [9], хотя существует мнение, что рецепторы к обестатину еще не расшифрованы [10, 11]. Раздражение рецепторов GPR39 стимулирует освобождение желудка и ускоряет перистальтику кишечника. Однако, возможно, это функция только грелина, а обестатин не стимулирует рецепторы GPR39 [12, 13] и не ускоряет опорожнение желудка, но и не ингибирует прокинетические эффекты грелина [9, 13, 14]. Этот вопрос пока остается спорным [14, 15]. По наблюдениям A. Van Dijck [16], у мышей обестатин устраняет не только потребность принимать пищу, но и жажду. В отличие от грелина обестатин не влияет на аппетит, стимулированный голодом [17]. Зато он стимулирует секрецию ферментов панкреатического сока через блуждающий нерв. Этот факт M. Kapica и соавт. [18] подтвердили экспериментально на крысах. F. Lippl и соавт. [10] проанализировали зависимость секреции обестатина от массы тела, пола, возраста. Установлено, что зависимость существует, но исследования необходимо продолжить.

Обестатин обнаружен не только в тканях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), но также в гипофизе, легких, поджелудочной железе (ПЖ) и молочных железах и везде выявлялся наряду с грелином [19]. Недавно открыта способность слюнных желез секретировать грелин (не обестатин!), но физиологическая роль этого пока неясна [20, 21]. Обестатин обнаружили в тех же тканях плода, что и у взрослых, но кроме этого установили его выработку в эмбриональной щитовидной железе, и везде в сочетании с секрецией хромогранина А, что пока не имеет объяснений [22].

Патология системы грелин-обестатин. К настоящему времени доказано, что патогенез всех болезней, проявляющихся нарушением пищевого поведения, связан с патологией системы грелин-обестатин [20, 23]. Это касается и нервной анорексии, и булимии, и полифагии при ожирении. Хорошо изучен вопрос об участии грелина в патогенезе ожирения. Однако, как влияет система грелин-обестатин на развитие ожирения, является спорным. Доказано, что соотношение этих гормонов у тучных не эквивалентно, а повышается из-за более активной секреции грелина [24], особенно при патологическом ожирении [20]. На большом клиническом материале (более 1500 человек) установлено, что у лиц с нормальной массой тела уровень обестатина выше, чем у больных ожирением [24]. Грелин стимулирует переход преадипоцитов в адипоциты. Обестатин также является регулятором перехода преадипоцитов в адипоциты и метаболизма адипоцитов; от него в большей степени, чем от грелина, зависит адипогенез [25, 26].

В норме секреция грелина и обестатина имеет пульсирующий характер [3, 4]. Обестатин считают пусковым фактором в развитии метаболического синдрома и сахарного диабета 2-го типа (СД2) [26-28]. Вопрос о влиянии обестатина на углеводный обмен в отличие от грелина пока недостаточно изучен. Пищевая нагрузка углеводами у здоровых женщин снижает уровень в крови обоих гормонов [29]. Первоначальное мнение, что грелин является диабетогенным гормоном из-за стимуляции секреции соматотропного гормона (СТГ), изменилось [30-32]. На рисунке показано, что грелин является одновременно и инсулиностатиком, и секретагогом, может и вызывать гипергликемию, и снижать уровень глюкозы в крови.

Как и грелин [37], наряду с адипокинами лептином, резистином, мотилином, другими адипокинами [38], обестатин участвует в патогенезе воспаления кишечника [39], хотя роль данного гормона окончательно не установлена [38, 39]. При обострении энтерита или колита соотношение грелин/обестатин повышается, при ремиссии нормализуется [39]. Воспалительный процесс в тонкой кишке всегда сопровождается гиперсекрецией грелина [38],что можно расценить как механизм защиты, поскольку воспалительные заболевания кишечника характеризуются ухудшением аппетита или анорексией и похуданием. Следует отметить, что при этом наряду со стимуляцией аппетита именно грелин вызывает гипертрофию белой жировой ткани большого сальника [38]. При синдроме раздраженного кишечника соотношение грелин/обестатин также нарушается в сторону увеличения уровня грелина [15].

Изучается участие системы грелин-обестатин в опухолевом процессе [40]. Содержание грелина и обестатина в эндокринных клетках желудка всегда эквивалентно [8], при этом уровень обестатина в плазме крови не коррелирует с его содержанием в клетках, что еще предстоит объяснить. Установлено, что в нормальной ткани эти гормоны оказывают пролиферативный эффект, в опухолях, наоборот, производят антипролиферативное действие [40]. Экспрессия обестатина и грелина под влиянием фермента везикулярного моноаминтранспортера-2 у грелина выше, поэтому возникло предположение, что из-за его гиперстимуляции может развиться опухоль грелинома [8]. Недавно при изучении эндокринных опухолей из клеток СОЖ выделили такую опухоль - грелиному [8]. T. Walter и соавт. [41] описали уже 3 случая таких опухолей из нейроэндокринных клеток СОЖ. Однако предстоит объяснить, почему концентрация обестатина в плазме не коррелирует с его содержанием в клетках. У онкологических больных, в отличие от здоровых, не наблюдается постпрандиальная гипогрелинемия [20]. Пока неясно, какую оценку можно дать этому факту.

I. Beberashvili и соавт. [42] установили, что гипообестатинемия - предиктор летального исхода у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН), находящихся на гемодиализе (наблюдали 94 больных). Сделан вывод, что обестатин в большей степени, чем грелин, обладает кардиотропным свойством, именно дефицит обестатина способствует сердечно-сосудистой смертности больных с ХПН [43-46]. Аналогичные данные получены R. Granata и соавт. [43].

Система грелин-обестатин участвует в патогенезе жировой болезни печени (ЖБП) и фиброза печени [47]. У 75 больных ЖБП M. Estep и соавт. [47] определяли уровень обестатина в сыворотке крови и получили несомненное доказательство, что при ЖБП снижена секреция обестатина, причем это снижение генетически обусловлено. Система грелин-обестатин влияет на возникновение ЖКБ. Наряду с мотилином, холецистокинином, гастрином грелин является мощным стимулятором моторики ЖКТ, а также желудочной секреции [4]. Желчный пузырь способен продуцировать грелин, что предохраняет от застоя желчи в желчном пузыре: сфинктер печеночно-поджелудочной ампулы под влиянием грелина расслабляется, а мышцы стенки желчного пузыря сокращаются [48]. В этом проявляется защитная роль грелина от ЖКБ. Роль обестатина в желчевыделении неизучена.

Перспективы применения грелина и обестатина в клинической практике. Как многообразны функции этих гормонов, так и многообразны перспективы их применения в клинической практике. Молекулы грелина и обестатина расшифрованы, синтезированы их лекарственные препараты. Грелин уже применяется в клинической практике, обестатин проходит проверку на животных, но, очевидно, скоро тоже будет разрешен к применению у человека. Поскольку грелин является инсулиностатиком, планируется его применение при СД2 для устранения ИР и гиперинсулинизма [36]. Это будет новая стратегия в лечении больных с метаболическим синдромом и СД2. Грелин будет применяться и для профилактики СД2 у лиц из группы риска, поскольку устраняет глюкозотоксичность и повышает чувствительность тканей к инсулину [31]. Для лечения СД2 планируют воздействовать на рецептор грелина - GHSR [49] или, возможно, с той же целью будет использоваться фермент грелин-О-ацилтрансфераза [49]. Влияние обестатина на секрецию инсулина еще только изучается.

Безусловно, грелин и обестатин займут достойное место не только в эндокринологической, но и в кардиологической практике [46]. Появились сообщения об участии нарушений системы грелин-обестатин в патогенезе ишемической болезни сердца (ИБС). Установлено, что подкожные или внутривенные инъекции грелина у здоровых лиц повышают сердечный выброс и сократимость миокарда, снижают артериальное давление (АД) [50]. При хронической сердечной недостаточности (ХСН) грелин уменьшает ремоделирование миокарда, улучшает диастолическую функцию сердца, увеличивает сердечный выброс. Лечение грелином таких больных в течение 3 нед повышает не только силу сердечных сокращений, но и массу тела [51]. Грелин подавляет симпатическую гиперактивность, снижает уровень норадреналина в плазме и снижает АД; эндотелиальные клетки имеют рецепторы к грелину. При утолщении интимы плотность рецепторов уменьшается [52, 53]. Применение грелина для лечения больных с ХСН - реальная перспектива.

Обестатин тоже индуцирует релаксацию сосудов, но не за счет снижения симпатического тонуса. Он увеличивает синтез оксида азота в сосудистой стенке [54]. Однако Z.-F. Li и соавт. [55, 56] в эксперименте на крысах со спонтанной артериальной гипертонией установили, что болюсное внутривенное введение обестатина не изменяет у них уровень АД. G. Alloatti и соавт. [46] выявили, что обестатин проявляет кардиопротективное действие при ишемии изолированного сердца крысы и подавляет апоптоз в культуре кардиомиоцитов. Возможно, новым направлением в лечении больных с ИБС и инфарктом миокарда будет применение обестатина для подавления апоптоза кардиомиоцитов. Серьезным возражением против этого является обнаруженное свойство обоих гормонов стимулировать атерогенез, повышать адгезию моноцитов и уровень липопротеидов низкой плотности [57]. В связи с этим исследования продолжаются.

A. Lacquaniti и соавт. [58] полагают, что при лечении больных с ХПН, находящихся на диализе, для коррекции минерального обмена будет использоваться обестатин, поскольку обнаружено его участие в поддержании минерального гомеостаза. Очевидно, электролитный дисбаланс другого генеза тоже будет устраняться обестатином.

В настоящее время активно решается вопрос об использовании грелина и обестатина в лечении нарушений пищевого поведения, истощения и ожирения. Грелин уже успешно применен у больного нервной анорексией. Очевидно, скоро грелин будет повсеместно внедрен в клиническую практику не только для лечения психогенного истощения, но и при гипоталамо-гипофизарной недостаточности, раковой кахексии, стимуляции аппетита у онкологических больных [59].

Известно, что у лиц с ожирением в отличие от лиц с нормальной массой тела после еды уровень грелина не снижается [60]. В этом и заключается одна из причин отсутствия у больных с ожирением постпрандиального чувства сытости. Это одна из причин полифагии у людей с избыточной массой тела. Можно полагать, что грелин будет использоваться для преодоления полифагии у лиц с избыточной массой тела. Недавно разработана и уже применяется вакцина «антиожирение». Вакцина содержит антитела, которые расщепляют грелин. В результате грелин не достигает центральной нервной системы (ЦНС), что устраняет булимию, приостанавливает увеличение массы тела и улучшает состояние больных ожирением [61, 62].

Обестатин - физиологический аноректик. В экспериментах на крысах выявлено, что препарат обестатина понижает аппетит и почти в 2 раза уменьшает количество потребляемой пищи у подопытных грызунов. Как следствие, они теряют около 20% от общей массы тела. Возможно, скоро будет применяться препарат на основе обестатина (сейчас такой препарат проверяют), который можно будет использовать для подавления аппетита в виде инъекций или при помощи назального спрея. Открытие обестатина значительно повысило шансы на выздоровление людей, страдающих ожирением. Воплотиться этой заманчивой мечте суждено лишь в том случае, если удастся определить рецептор, который реагирует на «обестатин». Кроме того, в настоящее время изучаются возможности воздействия на систему грелин-обестатин при ожирении детей и подростков [63-65].

Роль системы грелин-обестатин в норме и патологи многогранна, и за последние годы об этом накоплено много новых фактов. Грелин открыт значительно раньше обестатина. Поэтому биологические, физиологические и патофизиологические, фармакологические аспекты его деятельности успели изучить значительно лучше, чем обестатина. В настоящее время нет сомнений, что эти гормоны не являются антагонистами, а представляют единую систему. Однако необходимы дальнейшие исследования роли этой системы в жизнедеятельности организма в норме и патологии. Очевидно, наименее изучена проблема влияния системы грелин-обестатин на деятельность мозга, хотя нейропротективная роль грелина доказана. Он особенно важен в работе гиппокампа, для познавательной адаптации при изменяющихся условиях окружающей среды [66]. В ряде работ показано благоприятное влияние обестатина на мозг [67]. Остается загадкой, как обестатин и система грелин-обестатин в целом влияют на работу ЦНС. Регуляция пищевого поведения - не единственная и, конечно, не главная функция этой системы. Недостаточно изучены вопросы о роли системы грелин-обестатин в организме беременной; возрастные изменения секреции этих гормонов, влияние на процессы старения организма и многие другие проблемы нуждаются в решении. Сделаны только первые шаги по использованию грелина и обестатина в качестве лекарственных препаратов. Несомненно они займут достойное место в лечении многих заболеваний.