Введение
Гипертензивные нарушения во время беременности (ГНБ) затрагивают примерно 6—8% беременностей во всем мире, оставаясь одной из ведущих причин материнской и перинатальной смерти [1, 2]. Особое место при этом занимает преэклампсия (ПЭ), частота которой колеблется от 2 до 8%. При этом 10—15% всех случаев материнской смерти связано с ПЭ или эклампсией, что составляет не менее 70 тыс. смертей в год [3]. Частота артериальной гипертензии (АГ) среди беременных в Российской Федерации на 1000 родов в 2018 г. составила 46,9; умеренной ПЭ — 27,4; тяжелой ПЭ — 8,4, эклампсии — 0,12. По данным Минздрава России, гипертензивные осложнения беременности занимают 4-е место в структуре причин материнской смертности в течение последнего 10-летия [4]. Кроме того, они являются причиной тяжелой заболеваемости, инвалидизации матерей и их детей. В связи с тем, что последствия тяжелых гипертензивных расстройств снижают качество последующей жизни женщины вследствие высокой частоты атеросклероза, сахарного диабета (СД), сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а частота нарушения физического, психосоматического развития у преждевременно рожденных детей достаточно высока, как и риск возникновения в будущем соматических заболеваний, эта проблема имеет важное медико-социальное значение [5—7].
Патофизиология преэклампсии
Механизм, лежащий в основе патогенеза ПЭ, является многофакторным, хотя ряд аспектов остается недостаточно изученным [8]. Современные гипотезы, связанные с нарушением инвазии трофобласта, эндотелиальной дисфункцией, иммунной дезадаптацией, а также теории оксидативного стресса, генетического конфликта были предложены для объяснения этиологии и патогенеза ПЭ [9, 10].
Патогенез ПЭ состоит из двух стадий: 1-я стадия — нарушение инвазии цитотрофобласта в спиральные артерии матки на ранних сроках гестации, с последующей продукцией ишемизированной плацентой веществ, которые взаимодействуют с генетическими и конституциональными факторами окружающей среды, что приводит ко 2-й стадии — клинического проявления со стороны матери [11, 12]. Помимо генетических факторов ведущее значение имеют сосудистая недостаточность плаценты, микротромбоз и вазоконстрикция. Оксидативный стресс вызывает высвобождение факторов, таких как антиангиогенные вещества, провоспалительные цитокины, внеклеточная ДНК плода и экзосомы, нарушая тем самым функцию эндотелия матери с последующим усилением системной воспалительной реакции и развитием АГ. Другие проявления болезни могут включать сердечную, легочную, гематологическую, почечную, неврологическую и печеночную дисфункцию, а также нарушения гемостаза (см. рисунок) [13].
Роль генетических, иммунологических и экологических факторов при преэклампсии в возникновении сердечно-сосудистых заболеваний в будущем.
Материнские сердечно-сосудистые последствия гипертензивных нарушений во время беременности
У женщин, перенесших ПЭ, повышен риск развития ССЗ, однако механизмы, лежащие в основе этой ассоциации, остаются в значительной степени неясными. Беременность считается «стресс-тестом» для организма, после чего частота ССЗ и других нарушений существенно возрастает [14].
После перенесенной ПЭ у женщин повышается 10-летний риск ССЗ, при этом при устойчивой АГ после родов этот риск удваивается, особенно в течение пятого десятилетия. Кроме того, ПЭ считается фактором риска развития гипотиреоза, СД и дислипидемии, которые в отдельности также независимо увеличивают частоту ССЗ [4].
Современная теория объясняет механизмы повышения сердечно-сосудистого риска после перенесенной ПЭ как необратимое повреждение микрососудов вследствие воспалительного стресса, нарушение регуляции свертывания крови и повреждение эндотелия, которые вносят непосредственный вклад в патогенез ССЗ, особенно в более позднем возрасте [15]. Экспериментальные исследования на животных показали, что ПЭ вызывает долгосрочные изменения в протеоме (глобальный профиль белков плазмы), которые коррелируют с изменениями, связанными с ССЗ [16].
ПЭ во время первой беременности увеличивает риск возникновения ПЭ во время следующей беременности. Кроме того, в исследованиях подтверждается повышение риска ССЗ и АГ после ПЭ в 3 раза [4, 17]. Данные метаанализа указывают на 2-кратное увеличение риска ССЗ и смерти у женщин, перенесших ПЭ в анамнезе [18]. Менее изученным, но связанным с этим явлением является повышенный риск хронической сердечной недостаточности (ХСН), хотя практически каждый второй случай ишемической болезни сердца (ИБС) и ХСН связан с хронической АГ во время беременности [19]. Сообщается также, что женщины с ГНБ в анамнезе имеют более «жесткие» артерии и имеют более высокий риск ССЗ, который в 2—5 раз выше, по сравнению с женщинами с нормальным артериальным давлением (АД) в более позднем возрасте. В последние годы описана большая вероятность развития у этих женщин не только ИБС, ХСН, но и клапанных пороков сердца (особенно стеноза аорты и митральной регургитации), которые до сих пор не были ассоциированы с ГНБ [20, 21]. Кроме того, риск венозных тромбоэмболических осложнений и заболеваний периферических артерий у женщин с ГНБ увеличивается почти вдвое [22].
Исследование с участием 302 686 женщин с ПЭ показало, что инфаркт плаценты и/или отслойка плаценты увеличивают риск ССЗ на 39% в течение 5 лет после беременности [23]. В другом исследовании установлено, что женщины с тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) имели повышенную частоту факторов риска ССЗ, таких как АГ, ожирение и дислипидемия в течение одного года после родов, что увеличивало в 2—7 раз риск развития ССЗ в более позднем возрасте по сравнению с женщинами с нормотензивной беременностью. Однако остается неясным, когда этот риск реализуется в субклиническое сосудистое заболевание, например, в субклинический атеросклероз [24, 25]. L. Benschop и соавт. (2019) [26] пришли к выводу, что состояние сердечно-сосудистой системы обратно пропорционально субклиническому атеросклерозу и возрасту сосудов через год после ТЭЛА. По данным A. Langlois и соавт. (2020) [27], наличие ТЭЛА в анамнезе, особенно у женщин с преждевременными родами, повышает риск комбинированного исхода ССЗ — любой госпитализации или реваскуляризации по поводу ИБС, цереброваскулярного заболевания, заболевания периферических артерий, ХСН. Последствия ПЭ включают 2—4-кратное повышение риска АГ, удвоение риска сердечно-сосудистой смертности и серьезных сердечно-сосудистых событий, а также повышение риска развития инсульта в 1,5 раза [28—30].
Патофизиология сердечно-сосудистых изменений у женщин
Обратимая гипертрофия левого желудочка без фиброза возникает при нормальной беременности, чего не бывает в большинстве случаев при ПЭ. Существенное ремоделирование сердца, связанное с повышенным риском сердечной недостаточности, происходит у женщин с ПЭ, особенно при тяжелой ПЭ, которая часто сохраняется после родов. В исследовании F. Miralles и соавт. (2019) [31] на мышиной модели ПЭ линии STOX1 (первый ген, идентифицированный позиционным клонированием в семьях с ПЭ), авторы продемонстрировали, что ПЭ может оказывать долгосрочное воздействие на состояние сердечно-сосудистой системы женщины сама по себе, независимо от каких-либо предрасполагающих условий. Роль гена STOX1 выражается в нарушении функции цитотрофобласта, связанном с заметными нарушениями равновесия между нитрозативным и окислительным стрессами в плаценте. При этом наблюдались гипертрофия левого желудочка, нарушения гистологии миокарда (фиброзированные кардиомиоциты), почечный гломерулит и измененный профиль транскриптома эндотелиальных клеток у самок мышей с ПЭ по сравнению с контрольной группой с нормальным АД. Транскриптомное исследование показало нарушение регуляции 165 генов в сердце, в основном связанных с гипертрофией сердца, и 1149 генов в очищенных эндотелиальных клетках, связанных с воспалением и клеточным стрессом.
Многочисленные исследования показали, что предрасположенность матери к ССЗ может быть связана с гиперэкспрессией двух антиангиогенных факторов sFlt-1 и растворимого эндоглина (sEng), продуцируемых плацентой. Тем не менее неясно, причастен ли этот дисбаланс к предрасположенности развития сердечно-сосудистых нарушений в более позднем возрасте. sFlt-1, растворимая форма рецептора типа 1 для фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), связывает VEGF и фактор роста плаценты (PlGF), что, как полагают, вызывает дефектный ангиогенез и эндотелиальную дисфункцию. В то время как sEng является корецептором трансформирующего фактора роста β (TGF-β) на клеточной поверхности, который инициирует миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток. Кроме того, в процесс вовлекаются другие патогенетические механизмы, связанные с ПЭ, которые включают системное воспаление, оксидативный стресс, активацию тромбоцитов и генерацию тромбина, а также присутствие аутоантител к рецептору ангиотензина II типа 1 [32, 33].
Ряд клинических исследований изучали роль интерлейкина 6 (ИЛ-6) в патогенезе гипертрофии миокарда, АГ, атеросклероза, ХСН, ИБС, хронической болезни почек и некоторых других нефропатий [33—35]. ИЛ-6 вызывает значимые изменения, такие как нарушение гомеостатической роли эндотелиальных клеток с последующей дисфункцией (например, нарушение релаксации, снижение продукции оксида азота и увеличение молекул адгезии), пролиферацию интимы и гипертрофию миокарда, нарушение защиты от активных форм кислорода, активацию моноцитов, агрегацию тромбоцитов, нарушение обмена веществ и результирующую резистентность к инсулину, а также инициирование и поддержание системного воспаления. Изменения различных маркеров, таких как фактор некроза опухоли α (TNF-α), ИЛ-6, адипонектин, лептин, SE-селектин, гомоцистеин и связанный с беременностью белок A плазмы, наблюдались у женщин с ПЭ в анамнезе через 8—10 лет после перенесенной ПЭ. Более высокие исходные уровни ИЛ-6, С-реактивного белка и фибриногена также были зарегистрированы через несколько месяцев или даже лет после ПЭ [36, 37].
Важное значение в предрасположенности к развитию ССЗ имеет ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС). Воспалительный ответ у беременных с нарушенной маточно-плацентарной функцией был связан с полиморфизмом вставка/делеция в гене ангиотензинпревращающего фермента, связанного с превращением ангиотензина I в ангиотензин II (ACE I/D) [38]. Согласно исследованию G. Mattina и соавт. (2019) [39], нарушение РААС, также наблюдаемое при ПЭ, в сочетании с факторами риска и периодами гормональных колебаний, связанными с репродуктивными нарушениями, теоретически стимулирует воспаление у женщин, которое может способствовать предменструальным изменениям цикла, развитию депрессии и ССЗ.
Сохранение фетальных клеток у матери в течение долгого времени после беременности, установленное в легких послеродовых мышей, должно предвещать сверхэкспрессию STOX1, усиливая долгосрочные эффекты в более позднем возрасте, такие как ССЗ [40].
Во время и после беременности у женщин с ПЭ наблюдается бо́льшая величина толщины комплекса «интима—медиа» (на 73—180 мкм), чем у женщин без ПЭ. Более того, установлено, что коронарный кальций и отложение бляшек более выражены у женщин с ПЭ в анамнезе по сравнению с беременными с нормальным АД. Уменьшение диаметра малых сосудов сетчатки, снижение показателей эластичности артерий и ухудшение вазодилатации на плечевой артерии по сравнению со здоровыми женщинами подтверждают теорию дисфункции эндотелия [41].
Нормальная беременность связана с повышенным уровнем инсулина, тем не менее уровень инсулина натощак выше при беременности, осложненной ПЭ, еще до начала клинического заболевания, причем гиперинсулинемия может сохраняться спустя 20 лет после окончания беременности. Считается, что инсулинорезистентность и повышение активности симпатоадреналовой системы во время беременности гипотетически способствуют развитию вазоконстрикции, лежащей в основе ПЭ [42]. Результаты современных исследований показали, что беременные женщины с СД 1-го типа имеют повышенный уровень сывороточного протеина, связывающего жирные кислоты 4 (FABP4), и находятся в группе повышенного риска ПЭ, что позволяет считать сывороточный протеин потенциальным биомаркером для оценки риска ПЭ у женщин с СД 1-го типа [43].
Сердечно-сосудистые риски для детей
Ребенок, рожденный от матери, перенесшей ПЭ, также подвержен повышенному риску ССЗ, хотя эта связь не так хорошо установлена, как для самих женщин [28]. В одном из исследований было показано, что младенцы от матерей с ПЭ имеют более высокое АД в молодом возрасте и повышенный риск острого нарушения мозгового кровообращения в более позднем возрасте [44]. В другом исследовании было продемонстрировано, что у детей школьного возраста, рожденных от матерей с ПЭ, наблюдалось более высокое систолическое и диастолическое АД уже в 8-летнем возрасте, что сопровождалось учащением пульса, изменениями диастолической функции сердца, а также повышенным риском врожденных пороков сердца, особенно дефектов перегородки. Образцы пуповинной крови показывали измененные липидные профили и повышенный уровень TNF-α, хотя изменения углеводного и липидного профиля не регистрировались в подростковом возрасте. Предполагается роль растворимой sFlt-1, участвующей в формировании диастолической дисфункции и сердечной недостаточности, оксидативного повреждения, гиперлептинемии в период внутриутробного развития, а также эпигенетических факторов [45].
Время начала ПЭ, по-видимому, является важным предиктором развития АГ у детей в более позднем возрасте. В метаанализе E. Davis и соавт. (2012) было показано повышение систолического АД на 2,39 мм рт.ст. и диастолического АД на 1,35 мм рт.ст. у детей и молодых людей, рожденных от матерей, перенесших ПЭ, что в последующем может быть связано с повышением риска инсульта на 12% и повышением на 8% риска смерти от ИБС [44]. Кроме того, такие категории лиц имеют более высокую вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений в раннем возрасте [46]. ГНБ увеличивают также частоту нарушений настроения и тревожных расстройств, а также способствуют снижению умственных способностей у детей, рожденных от матерей с ПЭ [47].
L. Youssef и соавт. (2020) [48] сообщили, что нормально растущие плоды при беременности, осложненной ПЭ, имели признаки ремоделирования и дисфункции сердца. Они установили, что сердце плода при осложненной ПЭ беременности больше по размеру, имеет более округлую форму и более толстые стенки. Более того, сердечная дисфункция была продемонстрирована большим индексом работоспособности миокарда, натрийуретическим пептидом B-типа и тропонином I пуповинной крови как при ПЭ, так и при задержке роста плода. Эти результаты представляют дополнительные доказательства в пользу более высокого риска ССЗ в будущем у детей, рожденных от матерей с ПЭ.
Патофизиология сердечно-сосудистых изменений у детей
Механизмы, участвующие в развитии сердечно-сосудистых событий у детей, рожденных от матерей с ПЭ, скорее всего, представляют собой сложные взаимодействия факторов окружающей среды и генетических факторов. При том, что точная патофизиология еще окончательно не объяснена, вероятные прогностические факторы включают эпигенетические факторы, генетические полиморфизмы, измененную экспрессию микроРНК и нарушение материнских ангиогенных факторов [49].
Такие изменения сосудов, как утолщение артерий и нарушение вазодилатации, вызывающие нарушение функции сосудов, были зарегистрированы у детей, рожденных от матерей с ПЭ, что свидетельствует о наличии определенного сосудистого фенотипа, который может определять повышенный риск ССЗ именно у этих лиц [44]. Дополнительные доказательства включают нарушение кровоток-опосредованного расширения артерий и увеличение толщины комплекса «интима—медиа» сонных артерий, что позволяет предположить ранний атерогенный фенотип, соответствующий утолщению артерий, а также эндотелиальную дисфункцию в детском и подростковом возрасте [50]. Что касается ремоделирования сердца, сопровождающегося большей толщиной стенки левого желудочка и уменьшением конечного диастолического объема левого желудочка у детей, остается окончательно неясным, имеют ли эти изменения отношение к увеличению риска ССЗ в будущем [7, 51].
Генетические факторы играют неотъемлемую роль в развитии ПЭ, выделяя семейные кластеры с высокой наследуемостью [49]. В настоящее время нет доступных генетических тестов для прогнозирования ПЭ, однако эпидемиологические исследования четко подтверждают связь генетических факторов с ПЭ. Очевидно, что ПЭ представляет собой сложное мультигенное заболевание, таким образом, ни один ген не может быть идентифицирован как единственный фактор риска ПЭ. При изучении ПЭ было установлено, что несколько генов играют ключевую роль в возникновении этой патологии. Патогенетические механизмы, лежащие в основе ПЭ, включают неадекватную инвазию трофобласта, ишемию плаценты, оксидативный стресс и тромбоз сосудов, иммунную дезадаптацию, которые связаны с генетическими факторами, участвующими в патогенезе.
Недавнее общегеномное исследование 4380 случаев ПЭ в сравнении с 310 238 случаями нормально протекающей беременности (группа контроля) выявило вариант в геноме плода рядом с локусом sFlt-1, участвующий в развитии ПЭ [52]. Повышенное содержание внеклеточной ДНК плода в материнской крови также является потенциальным маркером, обнаруживаемым до появления симптомов [53]. Исследование, проведенное с использованием большого шведского реестра близнецов, медицинских реестров рождения и данных нескольких поколений, показало, что наследуемость ПЭ составляет около 55% с участием генов как матери, так и плода [54].
Подход с геном-кандидатом обычно используется при изучении ПЭ, который сосредоточен в основном на материнском генотипе. Было изучено более 70 материнских генов-кандидатов, представляющих пути, вовлеченные в разные патофизиологические процессы, такие как повреждение эндотелия и иммуногенетика, вазоактивные белки, оксидативный стресс, метаболизм липидов, тромбофилия и гипофибринолиз [55]. В то же время более высокая частота ПЭ при беременностях от мужчин, которые сами родились от женщин, перенесших ПЭ, подтверждает роль отцовских врожденных генов плода в определении клинического фенотипа [56].
Внешние факторы, такие как возраст, масса тела, характер питания, употребление алкоголя и табакокурение, которые могут изменять скорость транскрипции и трансляции генов, также могут играть роль в фенотипическом проявлении заболевания.
Современные стратегии ведения беременных с гипертензивными нарушениями
Женщины с ПЭ должны быть обследованы в условиях стационара. Необходимо обеспечить надлежащее дородовое наблюдение за матерью и плодом. Компонентами наблюдения в соответствии с международными рекомендациями являются: оценка матери по компонентам моделей PIERS (интегрированная оценка риска ПЭ), лабораторное обследование матери, ультразвуковая оценка роста плода, допплерография пупочной артерии и кардиотокография плода. На сроке 32 нед и более при невозможности проведения кардиотокографии и ультразвукового исследования плода для оценки риска для плода следует учитывать клинические симптомы и оценку протеинурии с помощью тест-полосок. Для лечения нетяжелой АГ необходимо применять антигипертензивную терапию с целью достижения систолического и диастолического АД, равного или ниже 135 и 85 мм рт.ст. Препаратами первого выбора следует рассматривать пероральный лабеталол (не зарегистрирован в Российской Федерации), нифедипин и метилдопу. При тяжелой АГ (систолическое АД ≥160 мм рт.ст. или диастолическое АД ≥110 мм рт.ст.) следует срочно назначить антигипертензивную терапию под постоянным мониторингом за состоянием женщины и плода. Препаратами первого выбора считаются пероральный нифедипин, пероральный лабеталол, внутривенный лабеталол и внутривенный гидралазин (не зарегистрирован в Российской Федерации) [1, 2]. Сульфат магния рекомендуется для профилактики эклампсии, а также в качестве нейропротективного средства для профилактики перинатальной заболеваемости при преждевременной ПЭ, требующей родоразрешения на сроке до 32 нед. Кроме того, имеются доказательства того, что сульфат магния снижает вдвое как частоту судорог среди женщин с ПЭ, так и рецидив судорог у женщин с эклампсией [57].
Профилактика преэклампсии
Учитывая очевидное преимущество аспирина в снижении риска преждевременной ПЭ, его низкую стоимость и профиль безопасности, некоторые исследователи выступают за универсальную профилактику ПЭ с помощью этого лекарственного средства. Было высказано предположение, что это может стать более рентабельной стратегией по сравнению с использованием аспириновой профилактики у женщин из группы высокого риска, выявленного в процессе скрининга, который считается довольно сложным для реализации [29]. Тем не менее возможные преимущества превентивной стратегии необходимо уравновешивать с потенциальным вредом вследствие риска геморрагических и других побочных эффектов препарата [58]. Аналогичным образом, универсальное применение аспирина для первичной профилактики сердечно-сосудистых событий у здоровых пожилых привел к значительно более высокому риску значимых кровотечений, но незначительно снизил риск ССЗ [59].
Обсуждение
Растущее количество доказательств связи ГНБ, включая ПЭ, с ССЗ и смертностью в будущем как для матери, так и для ребенка, демонстрирует важное медицинское и социальное значение этой патологии. Тем не менее продолжаются дискуссии о том, предрасполагает ли сама ПЭ к повышенному риску последующего ССЗ, или эти оба состояния имеют общие патофизиологические особенности и факторы риска, что делает ПЭ только маркером риска ССЗ в будущем.
Субклинические сосудистые заболевания часто являются потенциально обратимыми состояниями, что позволяет своевременно провести их коррекцию и остановить сердечно-сосудистый континуум, тем самым снижая риск ССЗ [60]. Следовательно, раннее выявление дебюта заболеваний дает большое преимущество в предотвращении или эффективном управлении любыми рисками ССЗ после ГНБ. Кроме того, осведомленность о повышенном риске ССЗ в будущем для матери и ребенка может позволить проводить раннее выявление и лечение конкретных факторов риска, таких как АГ, ожирение, гиперлипидемия, предиабет и диабет. Изменение образа жизни — идеальная рекомендация для всех женщин в качестве первого шага к профилактике ССЗ. Такими рекомендациями могут служить воздержание от курения, регулярное здоровое питание, поддержание индекса массы тела менее 25 кг/м2 (вне периода лактации), контроль АД и умеренную физическую активность (не менее 2,5 ч в неделю).
После накопления банков данных ДНК в рамках международного сотрудничества, которые смогут определить значимость взаимодействия генотипов отца, матери и плода во взаимодействии с факторами окружающей среды, будут идентифицированы кластеры лиц с высоким риском развития ГНБ и ПЭ, что позволит улучшить профилактические и терапевтические подходы и разработать рекомендации по коррекции образа жизни на этапе подготовки к беременности не только для женщин, но и для мужчин. Кроме того, необходимы дальнейшие исследования для выяснения механизмов, лежащих в основе сердечной адаптации плода при ПЭ и ассоциированных с ней осложнений беременности, в отдаленном аспекте.
Заключение
Имеющееся огромное количество доказательств взаимосвязи ГНБ с повышенным риском ССЗ в будущем как для матери, так и для ребенка, остается предметом активного изучения. Поскольку поиски полного понимания этой глобальной угрозы для матери и плода продолжаются, представляется чрезвычайно важным пристальное наблюдение за матерью и ребенком в период внутриутробного развития, после родов и в последующем с обязательными комплексными изменениями образа жизни матери.
Авторы выражают благодарность Богуславской Марии в оформлении рисунка.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.