Список сокращений:

АГ — артериальная гипертония

АД — артериальное давление

ДАД — диастолическое артериальное давление

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИЛ — интерлейкин

ИМ — инфаркт миокарда

ПТГ — паратиреоидный гормон

РАС — ренин-ангиотензиновая система

РКИ — рандомизированное клиническое исследование

САД — систолическое артериальное давление

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ТГ — триглицериды

ФНО-α — фактор некроза опухоли-α

ХС ЛВП — холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛНП — холестерин липопротеидов низкой плотности

ХС ЛОНП — холестерин липопротеидов очень низкой плотности

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

EVITA — Effect of Vitamin Don All-cause Mortality in heart failure patients (влияние витамина D на все случаи смертности у пациентов с сердечной недостаточностью)

НbA_1с — гликированный гемоглобин

MCS — mechanical circulatory support (СМПК — система механической поддержки кровообращения)

NHANES — National Health and Nutrition Examination Survey (Национальное обзорное исследование по здоровью и питанию)

NHANES III — National Health and Nutrition Examination Survey III (Унифицированная нормативная база данных национального обзорного исследования по здоровью и питанию III)

К настоящему времени проведено большое количество исследований, показавших важную и многогранную роль витамина D в работе разных органов и систем организма человека. Как известно, основной функцией витамина D является участие в костном метаболизме и поддержание кальций-фосфорного гомеостаза. Витамин D состоит из 2 природных соединений: эргокальциферола (D₂), который организм получает с пищей, и холекальциферола (D₃), эндогенно синтезируемого под действием ультрафиолетовых лучей из его кожного предшественника 7-дегидрохолестерина. Для получения активного матаболита кальцитриола холекальциферол проходит два этапа гидроксилирования: первый осуществляется в печени при помощи фермента 25-гидроксилазы, превращаясь в 25(OH)D₃, второй — при участии 1-α-гидроксилазы в органах, экспрессирующих этот фермент (в основном клетки почек, предстательной железы, плаценты, легких, головного мозга и иммунной системы) [1]. На выработку1-α-гидроксилазы (в зависимости от того, где она происходит) влияют различные факторы: так, ее синтез в почках контролируется паратиреоидным гормоном (ПТГ), что обеспечивает регулирующую функцию витамина D в кальций-фосфорном обмене. На образование внепочечной 1-α-гидроксилазы оказывают влияние провоспалительные цитокины, определяющие роль витамина D в регулировке процессов пролиферации и дифференцировки клеток во многих тканях и органах, в частности, клеток иммунной системы, что позволяет ему принимать участие в детоксикации ксенобиотиков, снижении окислительного стресса, оказывать противовоспалительное и противоопухолевое, антимикробное действие.

Рецепторы к витамину D обнаружены более чем в 30 органах и тканях, в частности, в миокарде, а также в клетках сосудов [2], что может объяснять его роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Важное значение витамина D для нормального функционирования сердечно-сосудистой системы показали проведенные ранее эпидемиологические исследования в США, выявившие увеличение частоты заболеваний ишемической болезнью сердца (ИБС), артериальной гипертонией (АГ), диабетом и гиповитаминозом D пропорционально расстоянию от экватора [3]. Причем в зимние месяцы, т.е. в периоды пониженной интенсивности солнечного излучения, смертность от ССЗ и распространенность дефицита витамина D находятся на самом высоком уровне [4]. Тесная взаимосвязь низкого уровня витамина D в крови c риском развития ССЗ была отмечена еще в 1975 г. в Фрамингемском исследовании (Framingham Offspring), в которое было включено 1739 пациентов [5]. В дальнейшем, при анализе более 13 000 взрослых (20 лет и старше) в Третьем национальном исследовании здоровья и питания (NHANES III) в США была выявлена повышенная распространенность традиционных факторов риска ССЗ у пациентов с гиповитаминозом D. Следует подчеркнуть, что связь гиповитаминоза D со смертностью от всех причин не зависела от этих факторов риска [6]. Также в этом популяционном исследовании было установлено, что уровень 25(OH)D 30 нг/мл (75 нмоль/л) снижает риск многих хронических заболеваний [7]. Кроме того, в проспективном когортном исследовании, проведенном в Китае, с участием 2185 пожилых (средний возраст 93 года) отмечалось, что более высокая концентрация 25(OH)D в плазме крови была связана со снижением риска смертности от всех причин у лиц в возрасте 80 лет и старше [8]. Неоднократно была подтверждена связь гиповитаминоза D c высоким риском инфаркта миокарда (ИМ) [9], а также с его рецидивами и постинфарктными осложнениями, связанными с особенностями ремоделирования сердца у пациентов с данной патологией [10—12]. Причем некоторые авторы утверждают, что низкий уровень витамина D является не только независимым фактором риска развития острого ИМ, но и может быть связан с худшим его исходом [13]. В других исследованиях показана связь низкого уровня 25(ОН)D и 1,25(ОН)₂D с распространенной дисфункцией миокарда, а также с количеством смертельных исходов в результате сердечной недостаточности и внезапной сердечной смертности [14]. Была установлена ассоциация низкого уровня витамина D и менее развитого коллатерального кровообращения, оцененного по классификации Рентропа, у пациентов со стабильной ИБС, имеющих стеноз хотя бы одной коронарной артерии более 95% [15].

С другой стороны, достаточное содержание витамина D в крови ассоциируется с меньшим количеством осложнений у пациентов с ССЗ. Так, польские авторы при обследовании 410 пациентов с ИБС отметили, что у больных без значительных поражений в коронарных артериях по данным коронарографии уровень 25(OH)D был значительно выше, чем у пациентов с 1, 2- или 3-сосудистым поражением (р<0,05). Кроме того, у пациентов со стабильной стенокардией уровень витамина D был также выше, чем у пациентов, госпитализированных c острым коронарным синдромом (р<0,01) [16].

Единой гипотезы, объясняющей причину взаимосвязи гиповитаминоза D и CCЗ, обусловленных атеросклерозом, на сегодняшний момент не существует, однако раскрыты некоторые механизмы, с помощью которых кальцитриол препятствует развитию атеросклеротической бляшки и сосудистой кальцификации (см. рисунок) [17].

Дефицит ультрафиолетового облучения и малое содержание витамина D в пище являются причиной низкой концентрации 25(ОН)D в крови. Несмотря на то что уровень кальцитриола обычно регулируется гомеостатически, результаты эпидемиологических исследований показали, что низкий уровень 25(ОН)D может приводить к снижению кальцитриола. Это, по-видимому, происходит из-за недостаточности субстрата для почечной 1-α-гидроксилазы. Известно, что рецепторы витамина D экспрессированы на гладкомышечных сосудистых клетках. Кальцитриол ингибирует пролиферацию этих клеток и способствует поступлению кальция внутрь клетки, поскольку является регулятором системного и внутриклеточного кальциевого метаболизма [17]. Недостаточность кальцитриола снижает синтез матриксного гликопротеина (Matrix Glaprotein — MGP), синтезируемого гладкомышечными клетками, и стимулирует сосудистую кальцификацию. Одним из возможных патофизиологических механизмов является повышение ПТГ, возникающее в ответ на снижение уровня кальцитриола в крови. Имеются доказательства, что у больных с высоким уровнем ПТГ увеличивается риск фатальных и нефатальных ССЗ, причем вне зависимости от уровня кальция в крови [18]. ПТГ способствует увеличению сократительной способности миокарда, депонированию кальция и фосфора в сосудистой стенке и хронической кальцификации миокарда и клапанов сердца [19], что повышает вероятность развития ССЗ и хронической сердечной недостаточности (ХСН).

Кардиопротективное действие витамина D может проявляться и в его влиянии на липидный спектр крови. Cвязь гиповитаминоза D с повышенной атерогенностью липидного профиля убедительно продемонстрирована при обследовании 20 360 взрослых американцев, в котором недостаточность витамина D в сыворотке крови ассоциировалась с более низким уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) и высоким уровнем ХС липопротеидов низкой плотности (ЛНП), ХС липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП) и триглицеридов (ТГ) [20]. В другом исследовании у пациентов с болью в грудной клетке, не связанной с ишемией миокарда, была выявлена положительная связь между уровнями 25(ОН)D и ХС ЛВП в сыворотке и отрицательная между уровнями 25(ОН)D и гликированным гемоглобином (HbA_1с) [21]. Еще одной причиной развития ССЗ и ХСН в условиях дефицита витамина D может являться хроническое воспаление, сопровождающееся повышением концентрации провоспалительных маркеров в сыворотке крови, включая С-реактивный белок (СРБ). Установлено, что витамин D оказывает противовоспалительное действие путем подавления моноцитами синтеза интерлейкина (ИЛ) 6 (ИЛ-6), являющегося основным стимулятором продукции СРБ в печени [22], а также ИЛ-2 и ИЛ-5 Т-хелперами. Обратная связь между уровнем сывороточного витамина D и СРБ была выявлена в Роттердамском популяционном когортном исследовании с участием 9649 пациентов, однако по результатам менделевского рандомизационного анализа предполагаемая причинно-следственная связь доказана не была [23]. Также было обнаружено, что противовоспалительное свойство витамина D обусловлено его способностью увеличивать продукцию ИЛ-10, дефицит которого ассоциируется с выраженным атеросклерозом [24], а также подавлять высвобождение фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) [25].

Еще один механизм развития ССЗ на фоне гиповитаминоза D связан с активацией ренин-ангиотензиновой системы (РАС), что приводит к повышению артериального давления (АД). В экспериментах на животных у мышей с индуцированным диетой дефицитом витамина D наблюдалось повышение систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД), а также высокое содержание ренина в плазме и снижение экскреции натрия с мочой. При восполнении недостатка витамина D все эти показатели приходили в норму в течение 6 нед. Также при ультразвуковом исследовании сосудов было отмечено, что у мышей с дефицитом витамина D, находящихся на гипохолестериновой диете, степень стенозирования сосудов была в 2—8 раз больше, в зависимости от локализации повреждения, по сравнению с мышами с достаточным его содержанием. Авторы сделали вывод, что дефицит витамина D способствует развитию артериальной гипертонии (АГ) посредством активизации РАС, а ускоренное прогрессирование атеросклероза обусловлено увеличением образования пенистых клеток и активацией макрофагов. Также авторы предположили, что препараты витамина D могут рассматриваться в качестве потенциальной терапии АГ и атеросклероза [26]. Отрицательная ассоциация между уровнем витамина D и АД у людей была выявлена еще в исследованиях NHANES III (1988—1994 гг.) [27] и в NHANES (2003—2006 гг.) [28].

По результатам метаанализа 13 наблюдательных исследований A. Pittas и соавт. (2010) сделали вывод об увеличении риска развития АГ в среднем в 1,8 раза (95% ДИ от 1,3 до 2,4) у пациентов с низким уровнем витамина D в крови [29]. В более поздних работах сниженный уровень витамина D был отмечен у пациентов с резистентной гипертонией [30]. Однако другие авторы, изучавшие связь уровня витамина D с факторами сердечно-сосудистого риска, отметили более высокие показатели ХС ЛВП у лиц с достаточным содержанием витамина D (р<0,01), выявили обратную связь между концентрацией 25(ОН)D и HbA_1с, однако корреляции уровня витамина D с АД, уровнем глюкозы крови и другими компонентами липидного профиля не обнаружили [31].

Ранее аналогичные результаты продемонстрировали норвежские ученые, которые не выявили связи АД с уровнем витамина D в крови у 4125 пациентов. При повторном обследовании 2385 пациентов из этой когорты через более чем 10-летний период результаты были подтверждены, в итоге авторы сделали вывод, что уровень витамина D в крови не влияет на прогноз развития АГ [32]. Тем не менее китайские авторы, исследовавшие связь между уровнем витамина D в крови и кардиометаболическими факторами риска у 6091 детей в возрасте 6—18 лет, установили, что девочки с недостаточным содержанием витамина D имеют значительно более высокую вероятность развития АГ и гиперхолестеринемии в будущем по сравнению со сверстницами с нормальным уровнем витамина D. Следует отметить, что аналогичной ассоциации у мальчиков обнаружено не было [33].

Было установлено, что низкий уровень витамина D в крови выявляется у пациентов с таким осложнением АГ, как ишемический инсульт. Метаанализ 19 исследований показал связь между гиповитаминозом D и ишемическим инсультом (ОР=2,45, 95% ДИ от 1,56 до 3,86), при этом интересно, что аналогичной ассоциации с геморрагическим инсультом не было выявлено (ОР=2,5, 95% ДИ от 0,87 до 7,15) [34]. Кроме того, корейские авторы при обследовании 328 пациентов с ишемическим инсультом отметили худший его прогноз в условиях гиповитаминоза D [35]. Аналогичные результаты были получены и китайскими исследователями [36]. Метаанализ 10 исследований с участием 6845 пациентов, перенесших инсульт, подтвердил, что низкий уровень витамина D в сыворотке был связан с повышенным риском осложнений после инсульта (ОР=1,86, 95% ДИ от 1,16 до 2,98), смертностью от всех причин (ОР=3,56, 95% ДИ от 1,54 до 8,25) и рецидивом инсульта (ОР=5,49, 95% ДИ от 2,69 до 11,23) [37].

Имеется мнение, что причиной 20—25% инсультов являются заболевания мелких сосудов [38]. Китайские авторы в исследовании типа «случай—контроль» обследовали 106 пациентов с патологией мелких сосудов и 115 здоровых добровольцев, составивших контрольную группу. Результаты обследования показали, что в группе с заболеваниями мелких артерий было больше мужчин, перенесших инсульт, с наличием таких факторов риска ССЗ, как курение, дислипидемия, АГ, а также имеющих более низкий уровень витамина D по сравнению с контрольной группой (р<0,05). При использовании логистического регрессионного анализа с поправкой на традиционные факторы риска 25(OH)D был выделен в качестве независимого предиктора заболеваний периферических сосудов (OР=0,772, 95% ДИ от 0,691 до 0,862; p=0,001) [39]. Однако причина возникновения патологических изменений мелких сосудов на фоне дефицита витамина D до конца не ясна. Одним из объяснений протективного действия витамина D на сосуды служит его способность подавлять активность РАС, воспалительный процесс в эндотелии и атерогенез [40].

Многочисленные исследования, продемонстрировавшие связь гиповитаминоза D c развитием ССЗ, позволили сделать предположение о целесообразности включения добавок витамина D в рутинную кардиологическую терапию для профилактики неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Проведенные исследования, изучающие эту возможность, показали как негативные или нейтральные, так и обнадеживающие результаты. Так, в рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) с участием 5108 пациентов ежемесячный прием витамина D в высоких дозах (100 000 МЕ) в течение 2,5—4,2 года не показал преимуществ в профилактике ССЗ по сравнению с плацебо [41]. Также в исследовании EVITA у 400 пациентов с прогрессирующей сердечной недостаточностью со средним уровнем 25(ОН)D в крови в начале исследования выше 40 нмоль/л ежедневный прием витамина D в дозе 4000 МЕ в течение 3 лет не показал снижения общей смертности (ОР=1,09, 95% ДИ от 0,69 до 1,71; p=0,726). Более того, у пациентов с высоким уровнем витамина D (100 нг/мл и выше) чаще возникала потребность в установке аппарата поддержки механического кровообращения (Mechanical circulatory support — MCS) по сравнению с плацебо (15,4% против 9,0%; р=0,031) [42]. По мнению авторов [43], отсутствие эффективности применения добавок витамина D объясняется тем, что гиповитаминоз D не является первопричиной и основным фактором развития атеросклероза, он лишь потенцирует хроническое воспаление, запускающее образование атеросклеротической бляшки.

По мере накопления клинических данных целесообразность дополнительного приема витамина D пациентами с АГ также подверглась сомнению. В масштабном метаанализе 46 исследований с участием 4541 пациентов динамика САД на фоне применения активной или нативной формы витамина D не менее 4 нед составила 0,0 мм рт.ст. (95% ДИ от –0,8 до 0,8, p=0,97; I²=21%), ДАД — 0,1 мм рт.ст. (95% ДИ от –0,6 до 0,5; p=0,84; I²=20%). При анализе в подгруппах не было выявлено существенных различий между пациентами с сахарным диабетом или без него, между теми, кто принимал или не принимал ингибиторы АПФ или в подгруппах с разными исходными уровнями АД, ПТГ и 25(OH)D [44]. Тем не менее в некоторых метаанализах описана возможность снижения АД на фоне приема добавок витамина D у определенного контингента пациентов. Так, в метаанализе 7 РКИ с включением 560 пациентов отмечено снижение периферического САД и ДАД у пациентов азиатского происхождения, имеющих гиповитаминоз D, после 8 нед ежедневного приема 5000 МЕ витамина D [45].

В другом метаанализе 17 РКИ, где были обобщены результаты обследования 1687 пациентов, было выявлено снижение САД в возрастной группе старше 50 лет или у пациентов, страдавших ожирением и имевших дефицит витамина D, а также снижение САД и ДАД у пациентов с дефицитом витамина D и АГ. Авторы предположили, что добавки витамина D₃ можно использовать в комплексной профилактике АГ у пожилых с гиповитаминозом D, а также в качестве вспомогательной терапии у больных с АГ и гиповитаминозом D [46]. В недавно опубликованном крупном метаанализе, охватившем 11 когортных исследований (43 320 пациентов) и 27 РКИ (3810 пациентов), была отмечена обратная связь между концентрацией в крови 25(OH)D и АГ, при этом риск развития АГ снижался на 7% при возрастании уровней 25(OH)D на 25 нмоль/л. Однако повторный анализ РКИ не подтвердил факт снижения АД при приеме добавок витамина D [47].

Представляет интерес метаанализ 30 РКИ с участием 4744 пациентов, где в общей популяции прием добавок витамина D достоверно не влиял как на САД (–0,68 мм рт.ст., 95% ДИ от –2,19 до 0,84; p=0,38), так и на ДАД (–0,57 мм рт.ст., 95% ДИ от –1,36 до 0,22; p=0,15). Более того, у лиц с избыточной массой тела и ожирением дополнительный прием витамина D был ассоциирован с повышением САД и ДАД на 3,91 мм рт.ст. (95% ДИ от 3,42 до 4,40) и 1,82 мм рт.ст. (95% ДИ от 1,35 до 2,29) соответственно (р<0,001 в обоих случаях). Однако после исключения этих пациентов из анализа было выявлено достоверное снижение САД (–3,73 мм рт.ст., 95% ДИ от –4,06 до –3,40) и ДАД (–2,20 мм рт.ст., 95% ДИ от –2,27 до –1,74; р<0,001 в обоих случаях). Достоверное снижение АД регистрировалось в группе лиц старше 50 лет при ежедневном приеме витамина D в суточной дозе более 800 МЕ, а также при лечении продолжительностью не более 6 мес. В этом исследовании также было отмечено, что прием витамина D совместно с кальцием достоверно повышает САД на 3,64 мм рт.ст. (95% ДИ от 3,15 до 4,13) и ДАД на 1,71 мм рт.ст. (95% ДИ от 1,25 до 2,18; в обоих случаях p<0,001) [48].

Следует подчеркнуть, что понятие «общая популяция» включает в себя людей разной возрастной категории и расовой принадлежности, с различным образом жизни и состоянием здоровья, телосложением, физической активностью, наличием хронических заболеваний и факторов риска. Возможно, отсутствие влияния на параметры АД добавок витамина D в этом исследовании было связано с гетрогенностью выборки. Причина повышения АД на фоне приема добавок витамина D, наблюдавшегося по результатам этого метаанализа у пациентов с ожирением, до конца не ясна. Известно, что ожирение вносит вклад в формирование недостаточности витамина D в организме. Поскольку этот витамин является жирорастворимым, он может накапливаться в жировой ткани и тем самым снижать уровень 25(OH)D в сыворотке крови [49]. Кроме того, некоторые авторы отметили устойчивость лиц с избыточной массой тела к витамину D [50]. В связи с этим для адекватного насыщения организма витамином D, а также для выяснения в клинических исследованиях его влияния на кардиометаболические риски у таких пациентов необходим его прием в более высоких дозировках. Существует мнение, что для достижения одинаковой концентрации 25(OH)D у людей с ожирением доза назначаемого препарата витамина D должна быть выше на 40%, чем у лиц без ожирения [51].

Имеются работы, изучавшие влияние добавок витамина D на факторы риска ССЗ и показавшие его положительное влияние. Так, канадские авторы в метаанализе 81 РКИ выявили достоверное снижение САД (–0,102±0,04 мм рт.cт, 95% ДИ от –0,20 до 0,03, р=0,02 ) и ДАД (–0,07±0,03 мм рт.ст., 95% ДИ от –0,14 до –0,006, р=0,03). Добавление витамина D оказало положительное влияние на параметры липидного спектра: снижение уровней ХС ЛНП (–0,10±0,05 ммоль/л, 95% ДИ от –0,20 до –0,003; р=0,04; I²=49%), ТГ (–0,12±0,06 ммоль/л, 95% ДИ от –0,24 до –0,003; р=0,04; I²=64%) и увеличение ХС ЛВП (0,09±0,04 ммоль/л, 95% ДИ от 0,00 до 0,17; р=0,05; I²=37%). Также в этом метаанализе отмечалось снижение концентрации сывороточного ПТГ (–0,66±0,08 нг/л, 95% ДИ от –0,82 до –0,50; р<0,001; I²=87%) и СРБ (–0,20±0,07 мг/л, 95% ДИ от –0,34 до –0,06; р=0,006; I²=73%) [52], являющихся маркерами прогрессирования атеросклероза.

Таким образом, вопрос о пользе и целесообразности дополнительного прима витамина D при лечении CCЗ пока не имеет ответа. Очевидно, что в некоторых условиях (гиповитаминоз; краткосрочные вмешательства — менее 6 мес; высокая дозировка витамина D — более 800 МЕ/сут), а также у пожилых и у пациентов с кардиометаболическими заболеваниями дополнительный прием витамина D может благотворно повлиять как на параметры АД, так и на состояние сердечно-сосудистой системы в целом.

В настоящее время не вызывает сомнений наличие общих звеньев в патогенезе атеросклеротических заболеваний и остеопороза. Эти патологические состояния часто сочетаются у пожилых, что влечет за собой необходимость одновременного приема сердечно-сосудистой и антиостеопоротической терапии. Как известно, помимо витамина D необходимым компонентом любой схемы лечения остеопороза является кальций. Разные соли кальция, особенно карбонат и цитрат, доказали свою эффективность при целевом использовании в комбинации с витамином D для предупреждения переломов у пациентов из группы риска по недостаточности кальция и витамина D. К этой категории относят пожилых, в том числе проживающих в специальных лечебных учреждениях, пациентов, принимающих антирезорбтивные или анаболические препараты для лечения остеопороза, и больных, получающих глюкокортикоидную терапию. Положительный эффект на скелетно-мышечную систему наблюдается при ежедневном приеме не менее 1000—1200 мг кальция и 800 МЕ витамина D [53]. Физиологические функции кальция и витамина D тесно связаны в организме человека. В целом кальций играет протективную роль в отношении ССЗ посредством нескольких механизмов: снижения АД, улучшения липидного профиля и гликемического контроля [54].

Однако существует некоторая настороженность, связанная с использованием добавок кальция у пациентов с повышенным риском ССЗ, поскольку продолжают накапливаться данные как о положительных, так и об отрицательных влияниях на сердечно-сосудистую систему. В связи с этим представляет интерес изучение вопроса эффективности и, прежде всего, безопасности применения добавок витамина D совместно с кальцием, а также одного кальция у пациентов с ССЗ. Подавляющее количество исследований свидетельствует о том, что кальций потенциально защищает от развития сердечно-сосудистых осложнений. Возможно, кальций оказывает благоприятный эффект на различные сосудистые факторы риска и прежде всего на липидный спектр, АД и массу тела.

Еще в 1979 г. была опубликована работа, обобщающая результаты проведенных экологических исследований, которые выявили интересную закономерность, а именно — низкий уровень смертности от ССЗ у жителей районов с жесткой водой по сравнению с людьми, потребляющими более мягкую воду. Было высказано предположение, что этот эффект обусловлен высокой концентрацией кальция, содержащегося в жесткой воде и выполняющего ключевую роль в регуляции мышечного сокращения, в частности, сердечной мышцы [55]. Позднее стали проводиться специальные исследования по влиянию дополнительного приема кальция с пищей или с добавками на состояние сердечно-сосудистой системы, на сердечно-сосудистый риск и смертность. В крупном наблюдательном исследовании Iowa Women’s Health Study, в которое были включены 34 486 женщин в постменопаузе, прием кальциевых добавок в дозе более 1425 мг/сут показал снижение риска ИБС и смертности от нее на 30—35% [56].

В другом крупном проспективном исследовании, основанном на опросном методе 85 764 женщин в возрасте 34—59 лет, наблюдалась обратная связь между количеством кальция в пищевом рационе и риском ишемического инсульта, причем эта ассоциация была более выражена при потреблении кальция из молочных продуктов [57]. При опросе 42 669 пациентов в возрасте 40—75 лет было зарегистрировано положительное влияние пищевого кальция, а также калия и магния на снижение риска инсульта [58].

Позитивное действие кальция на сердечно-сосудистую систему может быть объяснено его влиянием на липидный спектр крови благодаря его способности связываться в кишечнике с жирными и желчными кислотами и в результате этого снижать абсорбцию жиров. Эта способность кальция продемонстрирована в РКИ у мужчин с умеренной гиперхолестеринемией, в котором на фоне диеты с высоким содержанием кальция отмечалось достоверное снижение уровней общего ХС на 6%, ХС ЛНП на 11% и концентрации аполипопротеина B на 7% по сравнению с диетой с низким содержанием кальция (р<0,05) [59]. В другом исследовании у женщин, принимавших кальциевые добавки 1000 мг/сут в течение 12 мес, уровень ХС ЛВП и соотношение ХС ЛВП/ХС ЛНП были выше, чем в группе плацебо: средние различия между группами по сравнению с исходным уровнем для ХС ЛВП — 0,09 ммоль/л (95% ДИ от 0,02 до 0,17; p=0,01), для соотношения XC ЛВП/XC ЛНП — 0,05 (95% ДИ от 0,02 до 0,08; p=0,001) [60]. Однако в других РКИ саплименты кальция не оказывали выраженного действия как на липидный спектр, так и на параметры АД [61, 62]. При изучении влияния приема добавок кальция на параметры АД были получены неоднозначные результаты. Еще в 1996 г. метаанализ 14 рандомизированных исследований с участием 2459 беременных женщин показал, что прием препаратов кальция достоверно снижает САД на 5,4 мм рт.cт. (95% ДИ от –7,81 до –3,00 мм рт.ст.; р<0,001) и ДАД на 3,44 мм рт.ст. (95% ДИ от –5,20 до –1,68 мм рт.ст.; р<0,001), а также уменьшает риск преэклампсии [63]. Более поздние единичные исследования также подтверждали снижение САД, но не ДАД на фоне приема препаратов кальция совместно с витамином D. Так, среди 148 пожилых женщин ежедневный прием кальция (1200 мг) и витамина D₃ (800 МЕ) в течение 8 нед позволил достоверно снизить уровень САД на 5 мм рт.ст. у 81% участниц, тогда как изменения ДАД не достигали достоверных значений [64].

В дальнейшем метаанализ 8 исследований с 283 537 участниками продемонстрировал, что у пациентов со значениями сывороточного уровня 25(ОН)D, соответствующими верхнему терцилю, риск развития АГ был на 30% ниже, чем в нижнем терциле [65].

Данные метаанализа 8 РКИ с участием 36 806 мужчин и женщин старше 18 лет не подтвердили влияния добавок кальция с витамином D на дневное офисное АД, однако при разделении на подгруппы по полу у мужчин были выявлены некоторые признаки повышения САД (ОР=1,49, 95% ДИ от 1,03 до 1,95; p<0,05) [66]. Тем не менее крупное исследование с участием 28 886 американских женщин в возрасте 45 лет и старше показало снижение риска АГ на 13% (ОР=0,87, 95% ДИ от 0,81 до 0,93) на фоне потребления пищевого кальция в количестве, соответствующем верхнему квинтилю (1000—2560 мг/сут), тогда как прием кальциевых добавок в аналогичных дозировках существенно на него не повлиял [67]. Исходя из этих данных можно сделать вывод, что кальций способен оказывать определенное влияние на параметры АД, однако этот эффект незначительный и нестойкий. Нечеткий эффект кальциевых добавок на АД, по-видимому, связан и с низким качеством отдельных исследований в метаанализах и их гетерогенностью.

Позднее появились отдельные работы, свидетельствующие что прием кальцийсодержащих добавок ассоциирован с потенциальным повышением кардиоваскулярного риска. В метаанализе 15 слепых РКИ, в которых принимали участие 12 000 пациентов, прием кальциевых добавок в дозе 500 мг/сут без витамина D повышал вероятность ИМ (ОР=1,31, ДИ 95% от 1,02 до 1,67; р=0,035). При этом не было обнаружено достоверного повышения риска инсульта или внезапной смерти [68]. В одном из рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, результаты которого были рассмотрены в этом метаанализе, повышение риска инфаркта миокарда, несмотря на достоверное возрастание ХС ЛВП, авторы связали с резким подъемом уровня кальция в крови, повлекшим за собой развитие кальциноза сосудов [69]. Безусловно, метаанализ, проведенный M. Bolland и соавт., должен учитываться при обсуждении вопросов безопасности терапии, тем не менее обращают на себя внимание некоторые особенности и противоречия работы. Во-первых, исследования, включенные в метаанализ, были направлены на оценку влияния кальция на минеральную плотность кости и риск переломов, поэтому сердечно-сосудистые исходы не считались конечными точками. В результате они не учитывались стандартными статистическими методами и могли привести к искажению полученных результатов. Во-вторых, статистическая значимость вероятности ИМ была пограничной и приближалась к единице, принимая во внимание 95% ДИ, поэтому остаются сомнения в интерпретации данных. Было отмечено только повышение риска ИМ, в то время как риск инсульта, внезапной смерти и комбинированных событий оставался низким. Примечательно, что в метаанализе учитывалось только влияние кальция на сердечно-сосудистые осложнения, что противоречит рекомендуемой стратегии для предупреждения переломов у пожилых. Тем не менее в большинстве исследований, изучавших применение кальция с витамином D, не было выявлено повышения сердечно-сосудистого риска [70, 71].

По данным крупного метаанализа, включавшего 11 исследований с участием 50 252 пациентов, дополнительный прием добавок кальция или витамина D (отдельно или в комбинации) не влиял на основные сердечно-сосудистые события (ОР=1,03, 95% ДИ от 0,94 до 1,12; р=0,54), такие как ИМ (ОР=1,08, 95% ДИ от 0,96 до 1,22; p=0,21) или инсульт (ОР=1,01, 95% ДИ от 0,91 до 1,13; p=0,80) по сравнению с плацебо. Однако при анализе подгрупп было сделано предположение о возможной негативной роли приема только добавок кальция в увеличении риска серьезных сердечно-сосудистых событий, ИМ и инсульта. Следует отметить, что эти нежелательные явления чаще встречались у мужчин, а не у женщин [72]. При исследовании сыворотки крови из британского биобанка от пациентов, принимавших добавки кальция (n=34 890), витамина D (n=20 000) или их комбинацию (n=10 406), не было найдено ассоциации между приемом саплиментов кальция и госпитализациями, связанными с проявлениями ИБС — ИМ, другими сердечно-сосудистыми событиями и смертью от них. Сходные результаты были получены для витамина D и комбинации саплиментов. Более того, подобных ассоциаций не было обнаружено у пациентов, принимавших одни кальциевые добавки или в комбинации с витамином D, с наличием ССЗ и без них на момент забора крови. Эти данные, полученные при использовании национального сывороточного фонда, подтверждают безопасность использования кальцийсодержащих добавок в виде монотерапии и в комбинации с витамином D [73].

Таким образом, витамин D и кальций играют важную роль в здоровье не только костно-мышечной системы, но и многих других органов и систем. А недостаток витамина D и кальция стимулируют и потенцируют развитие как костных заболеваний, так и ССЗ. Затраты на лечение нативным витамином D в сочетании с кальцием и риск передозировки при применении рекомендуемых доз препаратов признаны минимальными и экономически эффективными при заболеваниях скелета. Однако, несмотря на большое количество исследований, вопрос о применении добавок кальция и витамина D у пациентов с ССЗ остается изученным не до конца.

На сегодняшний день можно рекомендовать использование витамина D в дозировках, используемых для купирования недостаточности, и тем самым потенциально проводить профилактику ССЗ. Использование препаратов кальция целесообразно в дозировках, соответствующих суточной потребности, и желательно во время приема пищи. Тем не менее для окончательного вывода о пользе и безопасности применения этих препаратов у пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы необходимо проведение слепых РКИ, конечными точками в которых будут рассматриваться кардиоваскулярные события.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.