Эпидемиология

Лимфомы относятся к наиболее часто встречающимся гемобластозам у взрослых. Они возникают из лимфоидной ткани и могут иметь B- и Т-клеточное происхождение. Первичные лимфомы молочной железы относятся к очень редким заболеваниям, составляя менее 0,5% от всех злокачественных новообразований этой локализации. Среди неходжкинских лимфом экстранодальной локализации на их долю приходится примерно 2% всех случаев. Большинство из этих лимфом имеет B-клеточное происхождение [1, 2].

Анапластические крупноклеточные лимфомы (ALCL) занимают третье место по распространенности среди периферических Т-клеточных лимфом, составляя около 2% от всех лимфом у взрослых. Выделяют ALK-позитивную ALCL, ALK-негативную ALCL и первичную кожную ALCL (PC-ALCL). Ассоциированную с грудным имплантом анапластическую крупноклеточную лимфому (BIA-ALCL) впервые выделили в отдельную нозологическую группу в 2016 г. при очередном пересмотре «Классификации ВОЗ опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей» [3]. Эта новая форма ALCL была выделена в классификации временно, так как не было достаточных оснований для однозначного признания ее в качестве отдельной нозологической формы.

О первом случае развития ассоциированной с грудным имплантом анапластической крупноклеточной лимфомы (BIA-ALCL) сообщили J. Keech и B. Creech [4] в виде краткой заметки на страницах журнала «Пластическая и реконструктивная хирургия» от 1997 г. Они наблюдали за 41-летней женщиной, которой в ноябре 1991 г. была выполнена двусторонняя пластика груди имплантами по поводу опущения, гипоплазии и асимметрии молочных желез. В августе 1995 г. имплант слева был заменен на идентичный из-за его дефляции, а в ноябре того же года пациентка обнаружила небольшое уплотнение в области наружных отделов правой молочной железы. В апреле 1996 г. выполнена биопсия образования диаметром 2 см в области верхненаружного квадранта правой молочной железы, и после постановки диагноза проведена химиотерапия с последующей лучевой терапией. По окончании лечения была достигнута полная ремиссия заболевания [4].

С момента первого описания и до июля 2019 г. было зарегистрировано 573 случая BIA-ALCL, из которых 32 закончились смертельным исходом [5]. До недавних пор считалось, что BIA-ALCL встречалась очень редко — с частотой 1 случай на 0,3—3,0 млн имплантов [15—17]. К 2011 г. было описано всего 34 случая заболевания, а относительный риск его развития составлял 18,2 (95% ДИ 2,1—156,8) у женщин с имплантами [9]. Однако после проведения ряда эпидемиологических расследований выяснилось, что BIA-ALCL встречается гораздо чаще. Если в период с 1997 по 2016 г. было выявлено только 134 случая заболевания, то к 2017 г. база данных FDA содержала записи уже о 414 зарегистрированных случаях BIA-ALCL [6, 7].

Австралийские исследователи считают BIA-ALCL редким заболеванием, развивающимся с частотой от 1 случая на 1 тыс. до 1 случая на 10 тыс. грудных имплантов. Большинство (95%) из них развиваются в сроки от 3 до 14 лет (медиана 8 лет) после имплантации [18]. По данным голландских исследователей, относительный риск развития BIA-ALCL составил 421,8 (95% ДИ 52,6—3385,2) с абсолютным кумулятивным риском развития к возрасту 50 лет — 1 случай на 35 000 имплантов, 70 лет — 1 случай на 12 000 имплантов и 75 лет — 1 случай на 6920 имплантов [8]. В США к 2019 г. частота развития BIA-ALCL составила 1 случай на 18 929 имплантов. Случаи развития BIA-ALCL описываются не только в женской популяции, но и у трансгендерных женщин [10, 11].

В преобладающем количестве случаев развитие BIA-ALCL связывают с установкой текстурированных имплантов [12, 13, 15, 19, 20]. Так, G. Brody и соавт. в 2015 г. после анализа данных о 79 опубликованных и 94 ранее не зарегистрированных случаях BIA-ALCL отмечали, что в тех ситуациях, когда был известен анамнез заболевания у каждой из этих женщин, был установлен, по крайней мере, один имплант с текстурированной поверхностью [15]. A. Loch-Wilkinson и соавт. [13], изучавшие 55 случаев развития BIA-ALCL в Австралии и Новой Зеландии в период с 2007 по 2016 г., установили, что все эти случаи были связаны с текстурированными имплантами. Более того, в 85% случаев они были связаны с имплантами, имеющими большую площадь поверхности (агрессивные) текстуры. Так, риск развития BIA-ALCL для полиуретана составил 1:2832, для Biocell — 1:3817, а для имплантов с текстурой Siltex — всего 1:60 631. M. Magnusson и соавт. [19] за период с 2017 по 2018 г. выявили в Австралии и Новой Зеландии 26 новых случаев, доведя общее число наблюдаемых пациентов до 81. D. Collett и соавт. [20] показали, что импланты, обладающие большей площадью и шероховатостью поверхности, связаны с высоким риском развития BIA-ALCL (табл. 1).

На связь между текстурой имплантов и высокой частотой развития BIA-ALCL в США указывают в своем исследовании E. Doren и соавт. [12]. Они показали, что риск развития BIA-ALCL составляет 1:30 000 для женщин с текстурированными грудными имплантами, и заболеваемость BIA-ALCL в 67,6 раза выше по сравнению с нормальной популяцией.

В марте 2019 г. стали доступны обновленные данные исследования P. McGuire и соавт. [21], в котором проспективно отслеживались нежелательные явления после установки импланта Biocell 410 у 17 656 женщин, свидетельствующие о развитии 8 случаев BIA-ALCL. Таким образом, прижизненный риск развития BIA-ALCL в этой когорте пациентов составил 1:2200 [22]. Скорее всего, этот риск изменится, так как количество новых случаев со временем будет увеличиваться.

По данным американского регистра PROFILE, собирающего все случаи BIA-ALCL в мире, наибольшее количество заболевших приходится на такие страны, как США, Австралия, Канада, Нидерланды, Великобритания, где функционируют специально созданные регистры для выявления BIA-ALCL. На октябрь 2019 г. авторам обзора известно о 3 случаях развития BIA-ALCL в Российской Федерации (РФ). Учитывая отсутствие в стране регистра грудных имплантов и отечественные особенности регистрации онкологических заболеваний, большинство случаев BIA-ALCL останется в РФ незарегистрированным. С другой стороны, повышение осведомленности среди врачей и пациентов, а также направленный сбор эпидемиологических данных приведет к резкому росту числа вновь выявленных случаев BIA-ALCL [14, 19].

Параллельно появлению новых свидетельств о связи BIA-ALCL с текстурированными имплантами во многих странах мира идет процесс ограничения их применения в клинической практике. Производители текстурированных имплантов уже отозвали ряд моделей с рынка РФ.

Патогенез

Сомнения относительно выделения BIA-ALCL в отдельную нозологическую форму неслучайны. Ряд исследователей относят BIA-ALCL к группе лимфопролиферативных заболеваний, имеющих доброкачественное течение. Сравнивая клиническую картину большинства ALCL с BIA-ALCL, можно отметить, что для первых присуще агрессивное течение. Так, ALK-позитивная ALCL быстро прогрессирует и распространяется по организму, неся все признаки системного опухолевого процесса. В то же время PC-ALCL относят к группе первичных CD30+ лимфопролиферативных заболеваний, для которых характерна медленная прогрессия с существенно меньшей степенью агрессии. PC-ALCL является больше доброкачественным процессом по сравнению с системными формами и показателями 5-летней выживаемости более 95%. Опираясь на накопленный опыт долговременного наблюдения за BIA-ALCL, похоже, что она не более агрессивна, чем PC-ALCL, тем не менее рассматривается в качестве лимфомы [30].

Патогенез BIA-ALCL остается недостаточно изученным. Основная гипотеза ее появления основывается на теории хронического воспаления, вызываемого имплантом [31, 32], а также генетической предрасположенностью, связанной с тяжелой реактивной дисплазией в ответ на хроническое воспаление [33]. Среди генетических особенностей обращает на себя внимание факт редкого развития BIA-ALCL в азиатской популяции [35]. В 5 случаях возникновение BIA-ALCL было описано у женщин с синдромом Ли—Фраумени [34].

Поскольку большинство случаев BIA-ALCL диагностируется в прочной связи с текстурированным имплантом, то вопрос о причинах подобной ассоциации остается открытым [25]. На животных моделях было показано, что текстурированные импланты вызывали гораздо большую иммиграцию лимфоцитов с преобладанием Т-клеток, чем гладкостенные импланты. У человека тоже сообщалось о повышении Т-клеточной инфильтрации в текстурированных имплантах из-за формирования на их поверхности бактериальной биопленки. В ряде исследований было показано, что капсулы текстурированных имплантов по сравнению с гладкими чаще контаминируются различными бактериями. В случаях BIA-ALCL импланты характеризовались более высокой степенью обсемененности бактериями с преобладанием грамотрицательных Ralstonia pickettii [36, 37, 39]. W. Adam и соавт. [38] полагают, что благодаря методам, позволяющим снизить бактериальную нагрузку во время имплантации, придерживаясь, например, плана, состоящего из 14 пунктов, возможна успешная профилактика развития BIA-ALCL, подобно тому, как им удалось снизить до минимума (до 2,2%) процент образования капсульных контрактур.

Известно, что триггером развития некоторых индолентных лимфом у человека является хроническая инфекция, а при многих других формах лимфом наличие инфекции является дополнительным фактором, индуцирующим опухолевый рост [40]. Например, известно, что Helicobacter pylori является основной причиной развития рака желудка и MALT-лимфомы. Назначение антибактериальной терапии может привести к ремиссии заболевания [41]. В то же время для BIA-ALCL были описаны случаи спонтанной регрессии заболевания, что также указывает на индолентное поведение этих лимфом, возможно, связанное с воспалительным процессом[42, 43].

ALCL не обязательно связаны только с грудными имплантами. Описаны случаи их развития, ассоциированные с ягодичным имплантом, зубным имплантатом, большеберцовыми имплантатами и даже с наличием подкожно имплантируемой инфузионной порт-системы [44—47].

В некоторых работах было показано, что BIA-ALCL схожа с другими ALCL общими генетическими событиями; драйверные мутации JAK1/STAT3 могут быть обнаружены не только при системных ALCL, но и при BIA-ALCL [48, 49]. Эти мутации могут быть ключевыми факторами повышения гиперактивности ALK при ALK+ ALCL, что позволяет предположить их универсальную роль в развитии ALCL [48—51]. В 2019 г. N. Oishi и соавт. [52] показали, что активирующие мутации при BIA-ALCL встречаются относительно редко: JAK1 в 13% случаев, JAK3 в 4% и STAT3 в 26%. Тем самым BIA-ALCL показывают более однородные генетические особенности, по сравнению с системными ALCL и с PC-ALCL, демонстрирующими генетическую гетерогенность [52].

Таким образом, BIA-ALCL больше похожи на CD30+ кожные лимфопролиферативные заболевания (CD30+ LPD), при которых обнаруживаются ALK-, CD30+ анапластические клетки с аберрантным Т-клеточным фенотипом; при лимфоматоидном папулезе (LyP) гиперэкспрессия онкогенов (JUNB, SATB1, pSTAT3, SOCS3); частый апоптоз; полные спонтанные регрессии при LyP и частичные регрессии при PC-АLCL. В отличие от кожной CD30+ LPD BIA-ALCL выявляется труднее. BIA-ALCL также имеет общие черты с MALT-лимфомами, которые являются клинически индолентными, первично локализованными и вызываются грамотрицательными бактериями [53].

В 2016 г. Национальная всеобщая онкологическая сеть (NCCN) в США впервые опубликовала рекомендации по диагностике и лечению BIA-ALCL. В настоящий момент эти рекомендации пересмотрены и на октябрь 2019 г. актуальной является вторая версия рекомендаций на 2019 г. (NCCN Guidelines Version 2.2019 T-cell Lymphomas) (NCCN, 2019) (рис. 2, 3). Рекомендации разработаны группой специалистов разного профиля, возглавляемой М. Клеменсом [54].

Диагностика

Развитие BIA-ALCL связывают преимущественно с наличием текстурированных имплантов. Первым признаком, указывающим на развитие BIA-ALCL, является появление унилатеральной и реже билатеральной серомы, вызывающей отек, асимметрию груди, болевой синдром. Накопление значительного объема жидкости вокруг импланта наблюдается в 60% случаев. Увеличение в объеме молочной железы может ошибочно интерпретироваться как разрыв капсулы. Однако при разрыве импланта общий объем молочной железы не изменяется. В норме вокруг импланта можно обнаружить скопление небольшого количества (5—10 мл) жидкости, наличие которой в отсутствие клинических проявлений не требует проведения биопсии и дальнейшего обследования. Дифференциальную диагностику следует проводить с инфекциями и травмами грудной клетки, которые могут стать причинами образования поздних сером.

У 8—24% пациенток с BIA-ALCL обнаруживается пальпируемое объемное образование и у 4—12% — лимфаденопатия. Реже (<5% случаев) наблюдаются такие симптомы, как кожная сыпь, гипертермия и капсулярная контрактура [13, 23, 24, 26, 29, 50].

Инициальная диагностика BIA-ALCL включает проведение УЗИ молочной железы с целью выявления выпота, наличия объемного образования, лимфаденопатии. При BIA-ALCL чаще (93%) поражаются подмышечные лимфатические узлы, реже — внутригрудные и надключичные лимфатические узлы. Вовлечение в опухолевый процесс отдаленных лимфатических узлов наблюдается крайне редко.

При анализе группы пациенток с BIA-ALCL (n=44) B. Adrada и соавт. [56] установили, что чувствительность и специфичность УЗИ для диагностики сером составила 84 и 75% соответственно, а при солидных образованиях — 46 и 100%. В случаях, когда результаты УЗИ вызывают сомнения, для дальнейшего уточнения диагноза рекомендуется выполнять магнитно-резонансную томографию, для которой чувствительность и специфичность для диагностики сером и солидных образований составила 82 и 33% соответственно [55, 56].

При подтвержденном BIA-ALCL целесообразно выполнение дооперационной ПЭТ/КТ, которая помогает точнее определить распространение опухоли. Проведение этого исследования после оперативного лечения дает большое количество ложноположительных результатов из-за наличия воспалительного процесса [26, 56].

Оптимальным методом для получения околокапсульной жидкости является тонкоигольная биопсия, выполняемая под контролем УЗИ во избежание повреждения импланта. Чем больше жидкости (не менее 50 мл) удасться аспирировать, тем корректней постановка диагноза. При наличии объемного образования следует выполнить его биопсию. Для оценки морфологии клеток полученные образцы необходимо отправить в цитологическую лабораторию и патологоанатомическое отделение. Для определения экспрессии CD30 проводится иммуногистохимическое исследование (ИГХ). Проточная цитометрия помогает охарактеризовать Т-лимфоциты в аспирированной жидкости.

Иммуногистохимическая оценка CD30 является важнейшим этапом диагностических исследований при BIA-ALCL, однако она не может считаться патогномоничной, так как рецепторы CD30 могут экспрессироваться и при воспалительных процессах. Обнаружение единичных или редких CD30+ лимфоцитов, имеющих нормальную морфологию, не считается патологическим результатом и не требует проведения последующих исследований [28, 57].

A. Quesada и соавт. [58] указывают на необходимость исключения других доброкачественных и злокачественных патоморфологических процессов, схожих с BIA-ALCL, и может потребовать дополнительного ИГХ исследования с CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD45, ALK. BIA-ALCL является во всех случаях ALK-отрицательной. Принимая во внимание, что другие системные и кожные формы ALCL часто являются ALK-негативными, сам по себе такой результат не может считаться достаточным основанием для постановки диагноза BIA-ALCL. Учитывая сложность постановки диагноза BIA-ALCL, патоморфологическое исследование рекомендуется проводить только в специализированных гематологических/онкологических центрах. При исключении BIA-ALCL пластические хирурги придерживаются тактики лечения доброкачественной серомы [26, 28, 58].

Стадирование

Неходжкинские лимфомы разделяют на стадии заболевания согласно классификации Ann Arbor в модификации Lugano [59]. Согласно этой классификации, почти всех пациенток с BIA-ALCL диагностируют на ранних стадиях заболевания — 1E (83—84%) или IIE (10—16%), тогда как IV стадия отмечается редко (0—7%). Однако текущая классификация не учитывала возможность инвазии BIA-ALCL в капсулу. Поэтому в 2016 г. была предложена новая TNM-классификация BIA-ALCL, подобно тому, как стадируются солидные злокачественные новообразования (рис. 1, табл. 2). В настоящее время она включена в обновленные клинические рекомендации NCCN 2019 г.

Согласно новой классификации BIA-ALCL, стадия IA (только выпот) стала встречаться в 35—70% случаев, IB — в 3—11%, IC — в 8—13%, IIA — в 8—25%, IIB — в 3—5%, III — в 3—9% и IV — в 1—2%). Следует отметить, что BIA-ALCL в настоящее время классифицируется как лимфома — злокачественное новообразование — вне зависимости от стадии заболевания и особенностей клинических проявлений.

Лечение

При подтверждении диагноза BIA-ALCL тактику ведения пациента рекомендуется обсудить в составе многопрофильной рабочей группы, включающей хирурга-онколога, патоморфолога, пластического хирурга и химиотерапевта.

Основным методом лечения BIA-ALCL является полная резекция опухоли. В процессе оперативного лечения единым блоком удаляется имплант вместе с окружающей его фиброзной капсулой, любое объемное образование, клинически измененные лимфатические узлы. Лимфодиссекция подмышечной группы лимфоузлов выполняется редко, как правило, при множественном их поражении. В редких случаях билатеральной BIA-ALCL полная резекция опухоли проводится с контралатеральной стороны. Подобная тактика будет способствовать увеличению общей и бессобытийной выживаемости по сравнению с другими терапевтическими подходами. Материал, полученный при хирургическом лечении, должен быть промаркирован с целью определения точной анатомической локализации опухоли. После выполнения полной резекции опухоли при I—IIA стадии заболевания дальнейшее лечение не проводится. Частота осложнений после полной резекции опухоли при T4-классификаторе составляет 14,3%, тогда как при опухолях T1—T3 этот показатель равен 0% (p=0,001). Локальные рецидивы чаще всего развиваются после неполной резекции опухоли или частичной капсулэктомии [25, 28].

Опираясь на опыт лечения первичных кожных и системных ALCL, пациенткам с остаточной опухолью, наличием опухолевых клеток в краях резекции или неоперабельной опухолью с инвазией в грудную стенку рекомендуется проведение локальной лучевой терапии (СОД 24—36 Гр).

Проведение системной лекарственной терапии показано пациенткам с IIB—IV стадией (II—IV стадия в соответствии с классификацией Лугано) заболевания. Онкологи либо могут придерживаться стандартного подхода лечения системной ALCL, например прибегая к антрациклинсодержащим схемам химиотерапии, либо в качестве альтернативного варианта проводить химиотерапию с включением брентуксимаба ведотина (см. рис. 3). Анализ доступных клинических наблюдений свидетельствуют о благоприятном эффекте брентуксимаба ведотина при терапии BIA-ALCL. По данным исследования ECHELON II, проведение комбинированной антрациклинсодержащей химиотерапии с включением брентуксимаба ведотина приводило к более высоким показателям общей выживаемости у пациентов с CD30-позитивной периферической Т-клеточной лимфомой по сравнению со стандартной химиотерапией. Учитывая результаты исследования ECHELON II, добавление брентуксимаба ведотина к стандартным схемам химиотерапии в настоящее время считается «предпочтительной» первой линией терапии периферических Т-клеточных лимфом [60—65].

M. Clemens и соавт. [26] при анализе выживаемости 87 пациенток с BIA-ALCL установили, что показатели 3- и 5-летней общей выживаемости составили соответственно 94 и 91%. В ходе данного исследования применение классификации солидных опухолей по системе TNM способствовало более точному прогнозированию выживаемости пациенток и рецидивирования BIA-ALCL.

После окончания лечения пациенты с полным ответом должны наблюдаться у онколога в каждые 3—6 мес в течение первых 2 лет, а затем — в соответствии с клиническими показаниями. Целесообразность выполнения регулярных рентгенологических исследований в настоящее время не установлена. Однако проведение КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза с внутривенным контрастированием или ПЭТ следует повторять каждые 6 мес в течение первых 2 лет, а далее — по клиническим показаниям [26, 28].

Заключение

Ассоциированная с грудным имплантатом анапластическая крупноклеточная лимфома (BIA-ALCL) является периферической Т-клеточной лимфомой и развивается из уже существовавшего лимфопролиферативного заболевания (возможно, являясь им) в среднем через 7—10 лет после установки текстурированного импланта в виде серомы или реже в виде солидной опухоли. Она характеризуется индолентным течением, локальным поражением (in situ) в 80% случаев, наличием CD30+ клеток, отсутствием экспрессии ALK, наличием мутаций JAK/STAT только в редких случаях, возможностью спонтанной регрессии. Удаление импланта вместе с фиброзной капсулой позволяет излечить пациентов в большинстве случаев. Проведение лучевой и системной химиотерапии в комбинации с брентуксимабом ведотином проводится только при наличии признаков распространенности заболевания.

Повышение осведомленности среди врачей и пациентов о возможности развития BIA-ALCL, а также направленный сбор эпидемиологических данных приведут к росту количества вновь выявленных случаев в РФ. При планировании операций с установкой грудных имплантатов следует сообщить о риске развития BIA-ALCL. Возможно, установка текстурированных грудных имплантов у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию злокачественных новообразований, противопоказана.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.