Введение
Несмотря на значительные успехи, достигнутые в лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН), это состояние сохраняет статус важнейшей медико-социальной проблемы, ассоциированной с высокой заболеваемостью и смертностью [1]. В Российской Федерации распространенность клинически выраженной ХСН составляет 4,5%, а показатель летальности в этой группе больных достигает 12% [2]. Причиной смерти больных с ХСН является не только формирующийся гемодинамический дефицит, но и возникающие жизнеугрожающие желудочковые тахиаритмии (ЖТ), которые без оказания экстренной помощи приводят к внезапной сердечной смерти (ВСС) [3].
Выявление у больных с ХСН нарушений межжелудочковой и внутрижелудочковой проводимости позволило сформулировать концепцию сердечной ресинхронизирующей терапии (СРТ), эффективно устраняющей электрическую и механическую диссинхронию [4]. Совершенствование медицинских технологий, правильный отбор больных и повышение приверженности медикаментозной терапии существенно улучшили возможности СРТ в первичной профилактике ВСС [5], даже при отсутствии возможности проведения терапии кардиовертером-дефибриллятором (КД) [6]. Считается, что достигается это благодаря улучшению сократительной функции сердца и формированию обратного ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) [7].
Эффективная СРТ оказывает благоприятное влияние на электрофизиологический субстрат ВСС, корригируя регионарную электрическую гетерогенность миокарда желудочков и снижая вероятность индукции ЖТ [8]. В случае отсутствия гемодинамического ответа от СРТ возможен проаритмогенный эффект, связанный с прогрессивным нарастанием дисперсии реполяризации [9].
Эффективность СРТ традиционно оценивают по динамике эхокардиографических показателей: прирост фракции выброса (ФВ) ЛЖ [10] или снижение конечного систолического объема (КСО) ЛЖ [11]. Мы решили провести исследование, ставящее целью изучить взаимосвязь между ответом на СРТ (оцененным по динамике как КСО ЛЖ, так и ФВ ЛЖ) и сердечно-сосудистой летальностью и вероятностью ЖТ.
Материал и методы
Отбор больных
После подписания информированного согласия в данное проспективное клиническое исследование были включены 107 пациентов с ХСН и низкой ФВ ЛЖ (ХСНнФВ) (3—4-й функциональный класс по NYHA) и полной блокадой левой ножки пучка Гиса (ПБЛНПГ), которым было имплантировано устройство для СРТ с функцией дефибриллятора (СРТ-Д). Больные, имеющие документированные устойчивые пароксизмы ЖТ либо эпизоды фибрилляции желудочков (ФЖ), анамнестические данные за перенесенный эпизод ВСС, а также показания для кардиохирургического вмешательства (коррекция клапанной недостаточности, реваскуляризация миокарда), в исследование не включались. Клинико-демографическая характеристика пациентов представлена в табл. 1.
Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика больных
| Показатель | Значение |
| Возраст, годы | 56 [51; 61] |
| Мужской пол, n (%) | 85 (79,4) |
| АГ, n (%) | 51 (47,7) |
| ИБС, n (%) | 30 (28) |
| Сахарный диабет, n (%) | 20 (18,7) |
| Ожирение, n (%) | 41 (38,3) |
| Перенесенный инсульт, n (%) | 7 (6,5) |
| ХБП, n (%) | 50 (46,7) |
| Неустойчивая ЖТ, n (%) | 3 (2,8) |
| ФП (любая форма), n (%) | 30 (28) |
| КДО до СРТ, мл | 244 [204; 297] |
| КСО до СРТ, мл | 177 [140; 213] |
| ФВ ЛЖ до СРТ, % | 29 [24,5; 34] |
Примечание. АГ — артериальная гипертензия, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ХБП — хроническая болезнь почек, ЖТ — желудочковая тахикардия, ФП — фибрилляция предсердий.
Конечные точки исследования
Исходя из целей исследования, в качестве конечных точек были выбраны возникший устойчивый пароксизм ЖТ, пароксизм ЖТ/ФЖ, потребовавший дефибрилляции, и сердечно-сосудистая смерть (ССС).
Эффективность СРТ (ответ на СРТ) независимо оценивали по динамике двух показателей. К респондерам относили тех пациентов, у которых на фоне СРТ КСО снижался на ≥15%, либо регистрировали увеличение ФВ ЛЖ на ≥5%.
Эхокардиография
Эхокардиографию проводили на аппарате экспертного класса опытным оператором перед имплантацией СРТ-Д и через 1 год после выписки из стационара. ФВ и объемные показатели ЛЖ рассчитывали по модифицированному методу Simpson в 4- и 2-камерной позициях.
Имплантация и программирование СРТ-Д
Имплантацию СРТ-Д проводили согласно принятой методике. Биполярный или квадриполярный левожелудочковый электрод имплантировали при помощи системы доставки в одну из вен коронарного синуса. Предпочтительной для имплантации была боковая вена сердца, обычно располагающаяся над зоной поздней активации ЛЖ у больных с ПБЛНПГ.
Для обеспечения стимуляции ЛЖ выбирали вектор с меньшим порогом стимуляции и отсутствием стимуляции диафрагмального нерва. Подбор предсердно-желудочковой задержки осуществляли таким образом, чтобы обеспечить максимальный (приближенный к 100%) процент бивентрикулярной стимуляции. Межжелудочковую задержку определяли по минимальной продолжительности стимулированного желудочкового комплекса на ЭКГ. При наличии возможности для подбора задержек использовали автоматические алгоритмы производителей [12].
Программирование КД осуществляли таким образом, чтобы свести к минимуму вероятность необоснованных срабатываний и по возможности заменить высоковольтные разряды на антитахикардийную стимуляцию. Для детекции желудочковых нарушений ритма сердца применяли двухзоновое программирование (зона ЖТ=160 уд/мин, зона ФЖ=200 уд/мин) с активацией алгоритмов дискриминации наджелудочковых тахиаритмий.
Послеоперационное наблюдение
Период наблюдения составил 2 года. Пациенты приглашались на визит в клинику через 3—12—24 мес после имплантации. Во время визита проводили тестирование устройства, анализировали сохраненные внутрисердечные эндограммы. Дополнительно 65 (60,7%) пациентов были включены в программу удаленного мониторинга за КД (Medtronic Carelink).
Статистический анализ
Материалы исследования были подвергнуты статистической обработке с использованием методов параметрического и непараметрического анализа с использованием программы IBM SPSS Statistics 23. Центральные тенденции и рассеяния количественных признаков, имеющих приближенно нормальное распределение, описывали в форме «среднее значение±стандартное отклонение» (M±SD), в случае отличного от нормального распределения — в виде медианы и межквартильного интервала (Me [Q1; Q3]). Сравнение показателей, измеренных в номинальной шкале, проводили при помощи критерия χ2 Пирсона. В качестве количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей использовали отношение шансов (ОШ). Для оценки прогностической значимости количественных признаков и определения оптимального разделяющего значения (cut-off value) при определении вероятности наступления исследуемых конечных точек применяли анализ ROC-кривых. Качество моделей оценивали по значениям площади под ROC-кривой.
Результаты
На фоне СРТ отмечали достоверное повышение ФВ ЛЖ с 29 [24,5; 34] до 33% [28; 40] (p=0,02) и снижение КСО ЛЖ с 177 [140; 213] до 151 мл [114; 195] (p=0,001).
ФВ ЛЖ возросла у 63,5% больных, но респондерами по этому показателю оказались 45 (42,1%). При этом у 38 больных ФВ ЛЖ превысила 35%. Уменьшение КСО ЛЖ было зарегистрировано у 64% пациентов, у 44 (41,1%) из них эта динамика достигла критериев эффективности СРТ (≥15%). Значимых отличий по большинству клинико-демографических показателей между респондерами и не-респондерами СРТ выявлено не было.
Эпизод ЖТ был зарегистрирован у 22 (20,6%) больных. Средний период до возникновения ЖТ составил 21,6 мес (95% ДИ 20,5—22,7). У 10 (9,3%) пациентов в среднем через 22,6 мес (95% ДИ 21,8—23,5) после имплантации СРТ-Д наступила ССС.
При сравнении частоты ЖТ в зависимости от ответа на СРТ, оцененного по ФВ ЛЖ, были получены статистически значимые различия (p=0,027) (рис. 1). Шансы возникновения ЖТ уменьшались у респондеров по ФВ ЛЖ в 4,1 раза (95% ДИ 0,75—0,793). Достоверного влияния прироста ФВ ЛЖ на ≥5% на сердечно-сосудистую летальность выявлено не было (табл. 2).
Рис. 1. Кривая Каплана—Майера, отражающая аритмический риск у пациентов с ХСНнФВ и разным ответом на СРТ.
Таблица 2. Влияние СРТ на обратное ремоделирование ЛЖ и возникновение конечных точек исследования
| Параметр | Оценка по ФВ ЛЖ | Оценка по КСО ЛЖ | ||||
| ответ (n=45) | нет ответа (n=62) | p-критерий | ответ (n=44) | нет ответа (n=63) | p-критерий | |
| КДО после СРТ, мл | 195 [154; 221] | 240 [217,5; 301] | 0,0001 | 179 [144; 214] | 260 [220; 308] | 0,0001 |
| КСО после СРТ, мл | 115 [75; 150] | 173 [150; 208] | 0,0001 | 179 [144; 214] | 184 [150; 216] | 0,0001 |
| ФВ ЛЖ после СРТ, % | 40 [33; 48] | 29 [25; 33] | 0,0001 | 41 [33,5; 49,5] | 29 [25; 33] | 0,0001 |
| Время до возникновения конечной точки, мес | 24 [24; 24] | 24 [13,5; 24] | 0,02 | 24 [24; 24] | 24 [16; 24] | 0,18 |
| ССС, n (%) | 2 (4,4) | 7 (11,3) | 0,292 | 1 (2,3) | 7 (11,1) | 0,075 |
| Эпизоды ЖТ, n (%) | 4 (8,9) | 16 (25,8) | 0,022 | 8 (18,2) | 12 (21,4) | 0,686 |
Частота ССС в группе респондеров по КСО ЛЖ составила всего 2%, в то время как при отсутствии ответа на СРТ по этому параметру ССС регистрировали у 12,5% пациентов (рис. 2). Уровень значимости различий частоты ССС при клинически значимом снижении КСО ЛЖ был близок к критическому (p=0,075).
Рис. 2. Кривая Каплана—Майера, отражающая вероятность сердечно-сосудистой смерти у больных с ХСНнФВ и разным ответом на СРТ.
Диагностическая значимость ФВ ЛЖ и КСО ЛЖ при прогнозировании ЖТ и ССС была оценена с помощью метода ROC-кривых (рис. 3). Было найдено оптимальное разделяющее значение ФВ ЛЖ и КСО ЛЖ, позволяющее классифицировать пациентов по степени риска возникновения конечных точек (табл. 3).
Рис. 3. ROC-кривые, отображающие взаимосвязь между эхокардиографическими параметрами на фоне СРТ и исследуемыми конечными точками: ФВ ЛЖ и ЖТ (а), ФВ ЛЖ и ССС (б); КСО ЛЖ и ЖТ (в), КСО ЛЖ и ССС (г).
Таблица 3. Прогностические возможности динамики ФВ ЛЖ и КСО ЛЖ на фоне СРТ
| Параметр | Прирост ФВ ЛЖ | Снижение КСО ЛЖ | ||
| вероятность ЖТ | вероятность ССС | вероятность ЖТ | вероятность ССС | |
| Площадь под ROC-кривой | 0,692 | 0,767 | 0,641 | 0,686 |
| Стандартная ошибка | 0,062 | 0,75 | 0,063 | 0,065 |
| Значение p | 0,006 | 0,006 | 0,043 | 0,067 |
| 95% доверительный интервал | 0,571—0,813 | 0,62—0,915 | 0,517—0,766 | 0,558—0,813 |
| Пороговое значение ФВ ЛЖ в точке cut-off, % | 35 | 35 | 88 | 88 |
| Чувствительность, % | 90,9 | 90 | 95,5 | 100 |
| Специфичность, % | 56,6 | 55,8 | 80,2 | 81,9 |
Обсуждение
Клиническое значение уменьшения КСО ЛЖ на фоне СРТ
Полученные результаты показывают, что снижение КСО ЛЖ на 15% и более не только отражает позитивный гемодинамический ответ в раннем постимплантационном периоде, но и имеет отдаленное влияние на клинический статус пациентов, находящихся на СРТ. Похожие выводы были сделаны и в анализе 356 больных из исследования PREDICT-CRT, доказавшем, что волюметрический ответ на СРТ, оцененный через 1 год после имплантации, ассоциирован с отдаленной летальностью. Снижение КСО ЛЖ на каждые 10% от исходного уровня уменьшало смертность на 8% [13].
A. Van der Heijden и соавт. [14] в длительном наблюдении 512 больных на СРТ обнаружили, что изменение КСО ЛЖ через 6 мес после имплантации СРТ-Д связано с различиями в сердечно-сосудистой летальности. В то же время даже при суперответе 5-летняя частота ЖТ оставалась высокой (23%) и достоверно не различалась между сравниваемыми группами.
Если влияние динамики КСО ЛЖ на ССС не подвергается сомнению, то взаимосвязь такого гемодинамического ответа и вероятности возникновения ЖТ прослеживается не всегда, а большая часть данных, доказывающих существование такой ассоциации, касается пациентов с суперответом на СРТ [15, 16].
Проанализировав полученные ROC-кривые, мы определили, что КСО ЛЖ ≤88 мл позволяет с 95,5% чувствительностью и 80,2% специфичностью классифицировать больных с ХСНнФВ, находящихся на СРТ, по степени риска ЖТ.
Клиническое значение прироста ФВ ЛЖ на фоне СРТ
ФВ ЛЖ может отражать наличие потенциального морфологического субстрата ВСС [17], что может объяснять наши результаты: шансы возникновения ЖТ при увеличении ФВ ЛЖ на 5% и более снижались в 4,1 раза (95% ДИ 0,75—0,793; p=0,027).
Устранение или снижение интенсивности механической дисперсии миокарда является основным патогенетическим объяснением позитивного влияния СРТ на частоту ЖТ [18]. Согласно недавно опубликованным данным, увеличение ФВ ЛЖ на фоне СРТ значительно снижает частоту ЖТ [19]. Между тем в нашем исследовании порядка 9% (4) больных, ответивших на СРТ увеличением ФВ ЛЖ более чем на 5%, все же пережили эпизод ЖТ. Стоит заметить, что 3 из них имели ФВ ЛЖ <35% через 1 год после имплантации, т.е. несмотря на значительное увеличение ФВ ЛЖ по сравнению с исходным уровнем, продолжили находиться в когорте больных с высоким аритмическим риском [20]. Согласно нашим данным, в случае достижения на фоне СРТ значения ФВ ЛЖ ≥35% у больных с ХСНнФВ снижается как аритмический риск, так и вероятность летального исхода вследствие декомпенсации сердечной деятельности.
Ограничения исследования
Данное исследование имеет несколько ограничений. Главным из них является относительно небольшое число включенных пациентов. Конечную точку оценивали на основании данных опроса имплантированных КД. Ограничением идентификации эпизодов ЖТ была величина нижней частоты детектируемых устройством желудочковых событий (для всех пациентов это желудочковая аритмия с частотой <160 в 1 мин). По этой причине эпизоды ЖТ с более низкой частотой могли быть не диагностированы.
Заключение
В исследовании было продемонстрировано, что динамика разных эхокардиографических показателей может указывать на реализацию разных эффектов СРТ.
Уменьшение КСО ЛЖ на 15% и более ассоциируется со снижением 2-летней сердечно-сосудистой летальности, в то время как прирост ФВ ЛЖ на 5% и более чувствителен к модификации аритмогенного риска. При достижении ФВ ЛЖ ≥35% на фоне СРТ у больных с ХСНнФВ снижается как аритмический риск, так и вероятность летального исхода вследствие декомпенсации сердечной деятельности. КСО ЛЖ >88 мл может свидетельствовать о сохраняющемся риске ЖТ.
Полученная информация может оказаться полезной при оценке эффективности СРТ и решении вопроса о целесообразности КД терапии у конкретного больного с СРТ устройством.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.