Введение
Стеноз аортального клапана — наиболее распространенный приобретенный клапанный порок, частота которого увеличивается с возрастом, достигая 15—20% у лиц старше 80 лет. Традиционным методом лечения этой патологии является хирургическая замена аортального клапана. Однако не менее 30—40% больных имеют высокий операционный риск, в связи с чем проведение открытой операции имеет серьезные ограничения. Транскатетерная имплантация аортального клапана (ТИАК) стала малоинвазивной альтернативой традиционному хирургическому вмешательству, доказательная база ее эффективности получена на больных высокого операционного риска, которым было отказано в проведении операции на открытом сердце [1—4]. Накопленный опыт ведения таких пациентов и полученные результаты исследований суммированы в обновленных рекомендациях Европейского общества кардиологов 2021 г. В данном документе отмечено, что в основе выбора тактики хирургического лечения наличествует коллегиальное решение команды врачей, базирующееся на тщательной оценке всех клинических, анатомических и хирургических аспектов. ТИАК по-прежнему является единственным возможным методом хирургической коррекции порока у больных высокого риска, среди которых особое место занимают пациенты с фибрилляцией предсердий (ФП), отличающиеся как высокой распространенностью традиционных сердечно-сосудистых факторов риска, так и высокой степенью коморбидности. Частота ФП среди больных, нуждающихся в протезировании аортального клапана, составляет 15—45% [5, 6]. Несмотря на то что ТИАК относится к малоинвазивным операциям, проведение вмешательства у больных ФП связано с высоким риском периоперационных кровотечений. Это объясняется не только самим вмешательством, но и характеристикой таких пациентов и сопутствующей антитромботической терапией [1, 7, 8]. К сожалению, в настоящее время оптимальной шкалы оценки риска геморрагических осложнений не существует, что обусловливает актуальность поиска клинических и лабораторных факторов, способствующих их развитию для выявления больных высокого риска с целью оптимизации антитромботической терапии.
Цель исследования — оценить на основании ретроспективного анализа когорты больных ФП, подвергнутых ТИАК, частоту и структуру геморрагических осложнений в период госпитализации, найти клинические факторы, ассоциированные с их развитием.
Материал и методы
Данное исследование представляет фрагмент регистра РЕГАТА2, включивший оценку развития геморрагических осложнений в период госпитализации у 100 больных ФП, подвергнутых ТИАК в 2019—2020 гг. в НМИЦ кардиологии Минздрава России и имевших показания к терапии одним из прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК).
Конечные точки: в период госпитализации фиксировались геморрагические осложнения 2—5 типов по классификации, принятой Bleeding Academic Research Consortium [9]. Для удобства изложения материала исследования использовались следующие термины: BARC-2 — клинически значимые кровотечения, BARC-3 — большие кровотечения, BARC-5 — фатальные кровотечения.
Статистическая обработка результатов
Статистический анализ данных проводился с использованием программ Statistica 10 и Excel 2010. Оценка частоты геморрагических событий осуществлялась из расчета показателя на 100 пациенто-лет. Непараметрические количественные признаки приведены в виде медианы и интерквартильного размаха. Для оценки достоверности межгрупповых различий использовался непараметрический критерий Манна—Уитни, а также точный критерий Фишера и критерий χ2. Для определения прогностической значимости показателей — процедура множественного регрессионного анализа с расчетом относительного риска развития этого осложнения. Применялись общепринятые критерии достоверности различий.
Клиническая характеристика больных
В исследование включено 100 больных ФП (43 мужчины) в возрасте от 60 до 91 года (медиана 79 лет). Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.
Таблица 1. Клиническая характеристика больных, включенных в исследование
| Показатель | Всего, n=100 |
| Возраст, лет, медиана [ИКР] | 79 [73, 83] |
| Мужчины, n (%) | 43 (43) |
| ИБС, n (%) | 53 (53) |
| ЧКВ в анамнезе, n (%) | 41 (41) |
| Артериальная гипертония, n (%) | 91 (91) |
| Инсульт в анамнезе, n (%) | 14 (14) |
| ХСН, n (%): | 77 (77) |
| в том числе ХСН со сниженной ФВ | 20 (20) |
| в том числе ХСН с сохраненной ФВ | 57 (57) |
| Сахарный диабет, n (%) | 33 (33) |
| в том числе потребность в инсулинотерапии | 17 (17) |
| ХБП со снижением СКФ менее 60 мл/мин, n (%) | 54 (54) |
| Протеинурия при поступлении, n (%)* | 13 (13) |
| Гипопротеинемия при поступлении (снижение уровня общего белка менее 64 г/л), n (%)** | 20 (20) |
| Балл по шкале CHA₂DS₂-VASc, медиана [ИКР] | 5 [5, 6] |
| Балл по шкале HASBLED, медиана [ИКР] | 2 [2, 3] |
| Балл по шкале ORBIT, медиана [ИКР] | 2 [1, 4] |
| Балл по шкале ATRIA, медиана [ИКР] | 3 [2,75, 6] |
| Антикоагулянтная терапия до операции, n (%) : | |
| варфарин | 10 (10) |
| ривароксабан | 44 (44) |
| апиксабан | 24 (24) |
| дабигатран | 12 (12) |
| Не придерживались АКТ до госпитализации при наличии показаний, n (%) | 10 (10) |
| Потребность в многокомпонентной антитромботической терапии на момент проведения ТИАК | 27 (27) |
| Сочетание ПОАК и одного антиагреганта на момент проведения ТИАК, n (%) | 18 (18) |
| Сочетание ПОАК и двух антиагрегантов на момент проведения ТИАК, n (%) | 9 (9) |
| Рутинное использование «терапии моста»*** в периоперационном периоде, n (%) | 38 (38) |
Примечание. ИКР — интерквартильный разброс; ИБС — ишемическая болезнь сердца (атеросклероз коронарных артерий, хроническая ишемическая болезнь сердца, острый коронарный синдром в анамнезе); ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ФВ — фракция выброса; ХБП — хроническая болезнь почек; СКФ — скорость клубочковой фильтрации по формуле Кокрофта—Голта; АКТ — антикоагулянтная терапия; ПОАК — прямые оральные антикоагулянты; ТИАК — транскатетерная имплантация аортального клапана.
* — протеинурия определялась как выделение белка с мочой в количествах, превышающих 30 мг/сут; ** — гипопротеинемия определялась как снижение уровня общего белка менее 64 г/л, 64—83 г/л — принятые в локальной лаборатории референсные значения общего белка; *** — «терапия моста» — назначение низкомолекулярного гепарина на время отмены перорального антикоагулянта.
Подавляющее большинство больных, включенных в настоящий анализ, относились к категории высокого риска тромбоэмболических осложнений — медиана баллов по шкале CHA2DS2-VASc составила 5. Среди факторов риска сердечно-сосудистых осложнений наиболее часто встречались артериальная гипертензия (практически у всех пациентов) и ишемическая болезнь сердца, отмеченная у половины больных. Три четверти пациентов страдали хронической сердечной недостаточностью, у каждого третьего был сахарный диабет, а половина больных имела нарушение функции почек со снижением уровня скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м2.
Результаты
1. Частота, структура больших и клинически значимых кровотечений у больных, подвергнутых ТИАК в период госпитализации
В период госпитализации у 14 больных развились геморрагические осложнения. Клинически значимые кровотечения у 5 больных, большие — у 9, фатальных кровотечений не отмечалось (рис. 1). Структура кровотечений в период госпитализации представлена на рис. 2. В большинстве случаев (64,3%) развитие геморрагических осложнений (ГО) было связано с операционным доступом.
Рис. 1. Частота развития больших и клинически значимых кровотечений в период госпитализации.
Рис. 2. Локализация больших и клинических значимых кровотечений в период госпитализации.
2. Факторы, связанные с развитием больших и клинически значимых кровотечений в период госпитализации у больных, подвергнутых ТИАК
При анализе подгруппы больных, перенесших ГО выявлено, что по возрасту данная группа не отличалась от пациентов, не имевших кровотечений (табл. 2). Среди пациентов с кровотечениями достоверно больше женщин — 85,7% против 47,7% (p=0,0093). Частота основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний как при отдельном анализе, так и при оценке в виде суммы баллов по шкале CHA2DS2-VASc, сопоставима в обеих подгруппах. Среди анализируемых параметров оценки функции почек при поступлении (креатинин крови, клиренс креатинина по формуле Кокрофта—Голта, степень протеинурии) достоверных изменений не выявлено.
Таблица 2. Клиническая характеристика больных, перенесших геморрагические осложнения и переживших период госпитализации без кровотечений
| Параметр | ГО BARC 2—3 в период госпитализации, n=14 | Отсутствие ГО в период госпитализации, n=86 | p |
| Возраст, лет, медиана [ИКР] | 78,5 [73; 82,75] | 79 [73,25; 83] | 0,7634 |
| Женский пол, n (%) | 12 (85,7) | 41 (47,7) | 0,0093 |
| Анамнез ИБС, n (%) | 9 (64,3) | 44 (51,2) | 0,4019 |
| АГ, n (%) | 14 (100) | 77 (89,5) | 0,6851 |
| Анамнез ЧКВ, n (%): | 6 (42,9) | 35 (40,7) | 1,0000 |
| в том числе ЧКВ в течение 6 мес до ТИАК | 6 (42,8) | 15 (17,4) | 0,1475 |
| в том числе ЧКВ менее 3 мес в анамнезе до ТИАК | 6 (42,9) | 11 (12,87) | 0,0456 |
| Инсульт в анамнезе, n (%) | 1 (7,1) | 13 (15,1) | 0,6851 |
| Симптомы ХСН при поступлении, n (%) | 12 (85,7) | 65 (75,6) | 0,5124 |
| ХСН со сниженной ФВ, n (%) | 4 (28,6) | 15 (17,4) | 0,4604 |
| Сахарный диабет, n (%) | 5 (35,7) | 28 (32,5) | 1,0000 |
| Сумма баллов по шкале CHA₂DS₂-VASc, медиана [ИКР] | 6 [5,25; 6] | 5 [5; 6] | 0,2127 |
| Уровень креатинина до ТИАК, медиана [ИКР] | 83,25 [73,2; 96,65] | 92,65 [74; 109,5] | 0,2119 |
| КлКр по формуле Кокрофта—Голта, медиана [ИКР] | 51 [41,25; 73] | 58 [44,25; 79,25] | 0,3446 |
| Протеинурия при поступлении, n (%) | 3 (21,4) | 10 (11,6) | 0,3859 |
| Гипопротеинемия (снижение уровня общего белка менее 64 г/л), n (%) | 5 (35,7) | 15 (17,4) | 0,1475 |
| Уровень гемоглобина при поступлении, медиана [ИКР] | 12,5 [11; 13,2] | 12,75 [11,33; 14] | 0,1365 |
| Признаки анемии по критериям ВОЗ при поступлении, n (%) | 4 (28,6) | 21 (24,4) | 0,7450 |
| Балл по HASBLED, медиана [ИКР] | 2 [2; 3] | 2 [2; 3] | 0,9127 |
| Баллы ORBIT, медиана [ИКР] | 3 [2,25; 4] | 2 [1; 4] | 0,1032 |
| Баллы ATRIA, медиана [ИКР] | 4 [3; 6] | 4 [3; 6] | 0,2216 |
| Рутинное применение «терапии моста», n (%) | 9 (64,3) | 29 (33,7) | 0,0388 |
| Назначение многокомпонентной антитромботической терапии, n (%) | 6 (42,9) | 20 (23,3) | 0,1851 |
| в том числе «тройная терапия» — сочетание ПОАК с двумя антиагрегантами | 3 (21,4) | 6 (7) | 0,1107 |
Примечание. ГО — геморрагические осложнения; ИКР — интерквартильный разброс; ИБС — ишемическая болезнь сердца (атеросклероз коронарных артерий, хроническая ишемическая болезнь сердца, острый коронарный синдром в анамнезе); АГ — артериальная гипертония; ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство; ТИАК — транскатетерная имплантация аортального клапана; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ФВ — фракция выброса; КлКр — клиренс креатинина; ПОАК — прямые оральные антикоагулянты.
При анализе подгрупп разницы в частоте назначения многокомпонентной терапии в связи с ее потребностью, обусловленной проведением чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), не было (p=0,1851). У 21% больных ЧКВ выполнено в периоде до 6 мес перед операцией на аортальном клапане, у 17% больных — в течение 3 мес. Среди пациентов, перенесших кровотечения, достоверно больше подвергнутых ЧКВ менее чем за 3 мес до операции ТИАК (42,9% против 12,9%, p=0,0456).
Анализ антитромботической терапии также показал, что процент рутинного применения «терапии моста» в 2 раза выше среди больных, перенесших большое/клинически значимое кровотечение в период госпитализации (64,3% против 33,7%, p=0,0388).
С целью поиска предикторов развития ГО во время госпитализации у больных ФП, подвергнутых ТИАК, параметры, значения которых по данным однофакторного анализа оказались менее 0,2, были включены в процедуру множественной регрессии. По результатам многофакторного анализа предикторами развития больших/клинически значимых кровотечений (BARC 2—5) во время госпитализации оказались женский пол, гипопротеинемия при поступлении, ЧКВ менее чем за 3 мес до ТИАК и рутинное применение «терапии моста» (табл. 3).
Таблица 3. Предикторы развития больших и клинически значимых кровотечений в период госпитализации
| Параметр | p | Отношение шансов | 95% ДИ |
| Гипопротеинемия при поступлении (снижение уровня общего белка менее 64 г/л) | 0,0436 | 5,7673 | 1,2050—27,6028 |
| Женский пол | 0,0104 | 9,2865 | 1,4972—57,5992 |
| Рутинное применение «терапии моста» | 0,0126 | 4,6570 | 1,1969—18,1195 |
| ЧКВ менее 3 мес до ТИАК | 0,0131 | 6,0215 | 1,3872—26,1374 |
Обсуждение
Рост количества пациентов с ФП связан как с увеличением средней продолжительности жизни, так и с улучшением диагностики и лечения кардиологических заболеваний. Наряду с этим в настоящее время отмечается эволюция и совершенствование кардиохирургических операций, что делает актуальным оптимизацию подходов к хирургическому лечению пациентов пожилого и старческого возраста, а также больных, имеющих высокий сердечно-сосудистый риск. Стеноз устья аорты является самым распространенным пороком у взрослых, частота развития которого увеличивается с возрастом. Больные ФП пожилого и старческого возраста относятся к категории высокого кардиохирургического риска. Современная операция ТИАК сделала возможным коррекцию этого порока сердца. В популяции пациентов, подвергнутых ТИАК, распространенность ФП высока и, по данным крупных исследований PARTNER и CoreValve, составляет от 32,9 до 46,8% [10, 11].
Больные ФП со стенозом устья аорты представляют собой категорию пациентов высокого тромбоэмболического риска. В нашем исследовании медиана балла по шкале CHA₂DS₂-VASc составила 5, что полностью согласуется с данными более крупных исследований [12—14].
Известно, что риски ишемических и геморрагических осложнений у больных ФП взаимосвязаны. По данным нашего исследования, частота развития больших и клинически значимых кровотечений в период госпитализации составила 14%. Наши результаты согласуются с данными крупных регистров, продемонстрировавших частоту кровотечений на уровне 7,0—13,5% [15—17].
В нашем исследовании наиболее частой локализацией кровотечения являлось место сосудистого доступа, что согласуется с данными других авторов [18].
Известно, что в структуре больших кровотечений на фоне антикоагулянтной терапии желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК) у больных ФП составляют не меньше половины [19—21]. Однако у пациентов ФП, подвергнутых ТИАК, частота ЖКТ меньше. Так, по данным многоцентрового регистра RISPEVA, ЖКК у больных ФП, подвергнутых ТИАК, наблюдались у 4,3% [22]. В нашем исследовании в период госпитализации ЖКК не было, что, вероятнее всего, связано с небольшим объемом выборки. Вторым наиболее логичным, с нашей точки зрения, объяснением может служить проведение эзофагогастродуоденоскопии всем пациентам в рамках обязательной предоперационной подготовки, что позволяет отложить операцию и провести активное гастропротективное лечение в случае обострения эрозивно-язвенного поражения слизистой верхних отделов ЖКТ.
Основными предполагаемыми факторами риска развития кровотечений у больных ФП, подвергнутыми ТИАК, являются технические аспекты операции, высокая частота назначения антиагрегантной терапии, а также так называемая «хрупкость» пациентов, определяемая старческим возрастом, высокой степенью коморбидности.
Несмотря на то что по своим характеристикам клапан, используемый при ТИАК, представляет биологический протез, подходы к антитромботической терапии подверглись эволюции. Долгое время сочетание антикоагулянта и антиагреганта было фактически обязательным при проведении ТИАК больным ФП. Однако в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению пороков сердца у взрослых, опубликованными в 2021 г., рекомендована монотерапия пероральными антикоагулянтами, за исключением больных с недавно выполненным ЧКВ [23]. В нашем исследовании четверть пациентов получала многокомпонентную антитромботическую терапию (в большинстве случаев сочетание антикоагулянта и одного антиагреганта) и сама по себе многокомпонентная терапия не была предиктором развития кровотечений в отличие от исследований, продемонстрировавших более частое развитие ГО при добавлении клопидогрела к антикоагулянтной терапии [14, 24—26]. Можно предположить, что многокомпонентная терапия не ассоциировалась с кровотечениями по причине широкого ее использования в нашей выборке, а также недостаточной мощности исследования.
Анализируя оправданность многокомпонентной терапии, надо сказать, что у 21% больных ЧКВ проведено в течение 6 мес до ТИАК, поэтому для них комбинированная терапия была обязательной. При сравнении этих пациентов с остальными больными разницы в развитии кровотечений не обнаружено. У 17% ЧКВ проведено в течение 3 мес до ТИАК и именно у этих больных кровотечения развивались достоверно чаще (42,9% против 12,9%, p=0,0456). Среди лиц, получавших многокомпонентную антитромботическую терапию, наибольший риск как ишемических, так и геморрагических событий, имели больные, которым невозможно было отложить ТИАК после ЧКВ. Проведение однофакторного анализа определило срок между вмешательствами как 3 мес. Тем не менее оптимальные сроки выполнения ТИАК после ЧКВ требуют дальнейшего изучения.
По данным нашего исследования, предиктором развития больших и клинически значимых кровотечений в период госпитализации явилось рутинное применение «терапии моста». Существующий подход к периоперационной тактике у больного ФП, получающего пероральные антикоагулянты, в последние годы подвергся значительной эволюции. «Терапия моста» показана только больным крайне высокого риска тромбоза, получающим варфарин в том случае, если им предстоит операция с высоким риском кровотечений [27]. С 2018 г. в рекомендациях по практическому использованию прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) подчеркивается, что эксперты выступают против использования «терапии моста» у больных, получающих ПОАК и нуждающихся в инвазивных/хирургических вмешательствах [28]. Основанием для этого послужили данные метаанализа трех РКИ (ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF) и субанализа RE-LY, показавшие увеличение в 3 раза частоты развития крупных кровотечений при сопоставимой частоте тромбоэмболий в течение 30 дней после вмешательства [28—30].
Рекомендованной периоперационной тактикой является временная отмена препарата не менее чем за 48 ч до операции (с возможным удлинением интервала у больных со сниженной функцией почек). Несмотря на это, в рутинной практике продолжает неоправданно назначаться «терапия моста». По данным метаанализа [31], у 30% больных, подвергнутых оперативному вмешательству, использовалась «терапия моста». В нашем исследовании она была применена у 38% пациентов.
Также в нашем исследовании женский пол являлся предиктором развития Б/КЗ ГО. Гендерные аспекты не часто становятся предметом дискуссии в отношении безопасности антикоагулянтной терапии и существующие данные несколько противоречивы. Так, метаанализ рандомизированных клинических исследований свидетельствует, что риск инсульта у женщин, получающих ПОАК, выше, а риск кровотечений меньше, чем у мужчин [32]. Тем не менее имеются и данные о более высокой частоте развития кровотечений у женщин, получающих ПОАК [33, 34].
Обсуждая безопасность терапии у больных пожилого и старческого возраста, важными аспектами становятся проявления старческой астении. В нашем исследовании медиана возраста больных составила 79 лет, половина из них имела сниженную функцию почек, каждый 4-й — признаки анемии при поступлении в стационар. Именно с проявлениями старческой астении мы связываем обнаружение гипопротеинемии как предиктора развития кровотечений.
В 2021 г. была опубликована первая шкала риска кровотечений среди пациентов, подвергнутых ТИАК — PREDICT-TAVR [22]. Созданная шкала разработана на основе многоцентрового регистра RISPEVA, включившего 5185 пациентов и валидизирована на многоцентровой базе данных POL-TAVI, в который вошли 5043 пациента. Последовательно было включено более 100 параметров, из которых 6 показали себя предикторами развития ГО в период 30 дней после ТИАК: уровень гемоглобина до операции, концентрация железа крови, клиренс креатинина до операции, диаметр общей бедренной артерии, применение двойной антиагрегантной терапии и прием антикоагулянтов. Однако количество пациентов с ФП в исследовании было крайне малочисленно, что сохраняет актуальность поиска факторов для создания оптимальной шкалы стратификации риска кровотечений у такой категории больных.
Ограничение исследования
Наше исследование представляет собой фрагмент одноцентрового ретроспективного регистра, больные которого были тщательно обследованы перед проведением операции в условиях стационара с большим опытом ведения кардиохирургических больных.
Выводы
1. У больных ФП, подвергнутых операции ТИАК, частота больших и клинически значимых кровотечений в период госпитализации составила 14%, из них больших — 9%, клинически значимых — 5%. Фатальных кровотечений во время госпитализации не было.
2. Большинство (64%) кровотечений связано с местом пункции бедренной артерии.
3. Предикторами развития больших и клинически значимых кровотечений в период госпитализации оказались применение «терапии моста», проведение ЧКВ менее чем за 3 мес до ТИАК, женский пол и гипопротеинемия при поступлении.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.