Тромботические и геморрагические осложнения у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19

Читать метаданные

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Определить частоту развития и структуру тромботических и геморрагических осложнений у пациентов с COVID-19 в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В ретроспективное исследование включили пациентов (n=442) с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19, госпитализированных в ОРИТ.

РЕЗУЛЬТАТЫ

У 87 (19,7%) из 442 пациентов возникли тромботические осложнения, преимущественно представленные тромбозами в системе глубоких и поверхностных вен нижних конечностей (n=42; 9,5%). Артериальные тромботические осложнения развились у 34 (7,7%) пациентов. Ведущими в структуре данных осложнений были острое нарушение мозгового кровообращения (n=19; 4,3%) и инфаркт миокарда (n=11; 2,5%). Пациенты, у которых диагностированы тромботические осложнения, по сравнению с пациентами без тромботических осложнений чаще нуждались в респираторной терапии и введении норэпинефрина, имели большую продолжительность пребывания в ОРИТ и в стационаре. У пациентов с тромботическими осложнениями определены более высокие концентрации ферритина, С-реактивного белка и тропонина Т при поступлении в ОРИТ, чем у пациентов без тромботических осложнений. По данным тромбоэластографии, у пациентов с тромботическими осложнениями отмечен профиль гиперкоагуляции, но различия между группами статистически незначимые. Геморрагические осложнения диагностированы у 23 (5,2%) пациентов, из них у 15 возникли большие кровотечения. В структуре геморрагических осложнений преобладали желудочно-кишечные кровотечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19 отмечена высокая частота тромботических и геморрагических осложнений. Необходимо провести проспективные рандомизированные исследования для определения риска/пользы применения различных режимов антикоагулянтной терапии у пациентов с новой коронавирусной инфекцией в ОРИТ.

Ключевые слова:

COVID-19

тромбозы

кровотечения

антикоагулянты

Авторы:

Бычинин М.В.

ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий Федерального медико-биологического агентства»

SPIN РИНЦ: 6524-9947
Scopus AuthorID: 57221999178
ORCID: 0000-0001-8461-4867

Клыпа Т.В.

SPIN РИНЦ: 2349-8980
Scopus AuthorID: 22835146300
ORCID: 0000-0002-2732-967X

Мандель И.А.

ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий Федерального медико-биологического агентства»;
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

ORCID: 0000-0001-9437-6591

Авдонин П.В.

ФГБУН «Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН» Минобрнауки России

РИНЦ AuthorID: 81211
ResearcherID: Q-2111-2015
ORCID: 0000-0002-4138-1589

Коршунов Д.И.

ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА России»

Scopus AuthorID: 57330842200
ORCID: 0000-0003-2274-0491

Дата поступления:

28.10.2021

Дата принятия в печать:

14.01.2022

Список литературы:

Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, Haverich A, Welte T, Laenger F, Vanstapel A, Werlein C, Stark H, Tzankov A, Li WW, Li VW, Mentzer SJ, Jonigk D. Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19. The New England Journal of Medicine. 2020;383(2):120-128. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2015432
Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, Arbous MS, Gommers D, Kant KM, Kaptein FHJ, van Paassen J, Stals MAM, Huisman MV, Endeman H. Confirmation of the high cumulative incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19: An updated analysis. Thrombosis Research. 2020;191:148-150. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2020.04.041
Azouz E, Yang S, Monnier-Cholley L, Arrive L. Systemic arterial thrombosis and acute mesenteric ischemia in a patient with COVID-19. Intensive Care Medicine. 2020;46(7):1464-1465. https://doi.org/10.1007/s00134-020-06079-2
Rosovsky RP, Sanfilippo KM, Wang TF, Rajan SK, Shah S, Martin KA, Ní Áinle F, Huisman M, Hunt BJ, Kahn SR, Kevane B, Lee AY, McLintock C, Baumann Kreuziger L. Anticoagulation practice patterns in COVID-19: a global survey. Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis. 2020;4(6):969-983. https://doi.org/10.1503/cmaj.050051
Susen S, Tacquard CA, Godon A, Mansour A, Garrigue D, Nguyen P, Godier A, Testa S, Levy JH, Albaladejo P, Gruel Y; GIHP and GFHT. Prevention of thrombotic risk in hospitalized patients with COVID-19 and hemostasis monitoring. Critical Care. 2020;24(1):364. https://doi.org/10.1186/s13054-020-03000-7
Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции». Версия 7. Минздрав России, 2020. Ссылка активна на 05.09.20. https://static-0.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/584/original/03062020_%D0%9CR_COVID-19_v7.pdf
Schulman S, Kearon C; Subcommittee on Control of Anticoagulation of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. Journal of Thrombosis and Haemostasis: JTH. 2005;3(4):692-694. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2005.01204.x
Cui S, Chen S, Li X, Liu S, Wang F. Prevalence of venous thromboembolism in patients with severe novel coronavirus pneumonia. Journal of Thrombosis and Haemostasis: JTH. 2020;18(6):1421-1424. https://doi.org/10.1111/jth.14830
Tang N, Bai H, Chen X, Gong J, Li D, Sun Z. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. Journal of Thrombosis and Haemostasis: JTH. 2020;18(5):1094-1099. https://doi.org/10.1111/jth.14817
Shah A, Donovan K, McHugh A, Pandey M, Aaron L, Bradbury CA, Stanworth SJ, Alikhan R, Von Kier S, Maher K, Curry N, Shapiro S, Rowland MJ, Thomas M, Mason R, Holland M, Holmes T, Ware M, Gurney S, McKechnie SR. Thrombotic and haemorrhagic complications in critically ill patients with COVID-19: A multicentre observational study. Critical Care. 2020;24(1):561. https://doi.org/10.1186/s13054-020-03260-3
Helms J, Tacquard C, Severac F, Leonard-Lorant I, Ohana M, Delabranche X, Merdji H, Clere-Jehl R, Schenck M, Fagot Gandet F, Fafi-Kremer S, Castelain V, Schneider F, Grunebaum L, Anglés-Cano E, Sattler L, Mertes PM, Meziani F; CRICS TRIGGERSEP Group (Clinical Research in Intensive Care and Sepsis Trial Group for Global Evaluation and Research in Sepsis). High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: A multicenter prospective cohort study. Intensive Care Medicine. 2020;46(6):1089-1098. https://doi.org/10.1007/s00134-020-06062-x
Minet C, Potton L, Bonadona A, Hamidfar-Roy R, Somohano CA, Lugosi M, Cartier JC, Ferretti G, Schwebel C, Timsit JF. Venous thromboembolism in the ICU: main characteristics, diagnosis and thromboprophylaxis. Critical Care. 2015;19(1):287. https://doi.org/10.1186/s13054-015-1003-9
Jenner WJ, Kanji R, Mirsadraee S, Gue YX, Price S, Prasad S, Gorog DA. Thrombotic complications in 2928 patients with COVID-19 treated in intensive care: A systematic review. Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2021;51(3):595-607. https://doi.org/10.1007/s11239-021-02394-7
Poissy J, Goutay J, Caplan M, Parmentier E, Duburcq T, Lassalle F, Jeanpierre E, Rauch A, Labreuche J, Susen S; Lille ICU Haemostasis COVID-19 Group. Pulmonary Embolism in Patients with COVID-19: Awareness of an Increased Prevalence. Circulation. 2020;142(2):184-186. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047430
Al-Samkari H, Karp Leaf RS, Dzik WH, Carlson JCT, Fogerty AE, Waheed A, Goodarzi K, Bendapudi PK, Bornikova L, Gupta S, Leaf DE, Kuter DJ, Rosovsky RP. COVID-19 and coagulation: bleeding and thrombotic manifestations of SARS-CoV-2 infection. Blood. 2020;136(4):489-500. https://doi.org/10.1182/blood.2020006520
Jevnikar M, Sanchez O, Chocron R, Andronikof M, Raphael M, Meyrignac O, Fournier L, Montani D, Planquette B, Soudani M, Boucly A, Pichon J, Preda M, Beurnier A, Bulifon S, Seferian A, Jaïs X, Sitbon O, Savale L, Humbert M, Parent F. Prevalence of pulmonary embolism in patients with COVID-19 at the time of hospital admission. The European Respiratory Journal. 2021;58(1):2100116. https://doi.org/10.1183/13993003.00116-2021
Griffin DO, Jensen A, Khan M, Chin J, Chin K, Parnell R, Awwad C, Patel D. Arterial thromboembolic complications in COVID-19 in low-risk patients despite prophylaxis. British Journal of Haematology. 2020;190(1):11-13. https://doi.org/10.1111/bjh.16792
Jonmarker S, Hollenberg J, Dahlberg M, Stackelberg O, Litorell J, Everhov ÅH, Järnbert-Pettersson H, Söderberg M, Grip J, Schandl A, Günther M, Cronhjort M. Dosing of thromboprophylaxis and mortality in critically ill COVID-19 patients. Critical Care. 2020;24(1):653. https://doi.org/10.1186/s13054-020-03375-7
Wijaya I, Andhika R, Huang I. The use of therapeutic-dose anticoagulation and its effect on mortality in patients with COVID-19: A systematic review. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. 2020;26:1076029620960797. https://doi.org/26:1076029620960797-1076029620960797
Ionescu F, Jaiyesimi I, Petrescu I, Lawler PR, Castillo E, Munoz-Maldonado Y, Imam Z, Narasimhan M, Abbas AE, Konde A, Nair GB. Association of anticoagulation dose and survival in hospitalized COVID-19 patients: A retrospective propensity score-weighted analysis. European Journal of Haematology. 2021;106(2):165-174. https://doi.org/10.1111/ejh.13533
REMAP-CAP Investigators; ACTIV-4a Investigators; ATTACC Investigators, Goligher EC, Bradbury CA, McVerry BJ, Lawler PR, Berger JS, Gong MN, Carrier M, Reynolds HR, Kumar A, Turgeon AF, Kornblith LZ, Kahn SR, Marshall JC, Kim KS, Houston BL, Derde LPG, Cushman M, Tritschler T, Angus DC, Godoy LC, McQuilten Z, Kirwan BA, Farkouh ME, Brooks MM, Lewis RJ, Berry LR, Lorenzi E, Gordon AC, Ahuja T, Al-Beidh F, Annane D, Arabi YM, Aryal D, Baumann Kreuziger L, Beane A, Bhimani Z, Bihari S, Billett HH, Bond L, Bonten M, Brunkhorst F, Buxton M, Buzgau A, Castellucci LA, Chekuri S, Chen JT, Cheng AC, Chkhikvadze T, Coiffard B, Contreras A, Costantini TW, de Brouwer S, Detry MA, Duggal A, Džavík V, Effron MB, Eng HF, Escobedo J, Estcourt LJ, Everett BM, Fergusson DA, Fitzgerald M, Fowler RA, Froess JD, Fu Z, Galanaud JP, Galen BT, Gandotra S, Girard TD, Goodman AL, Goossens H, Green C, Greenstein YY, Gross PL, Haniffa R, Hegde SM, Hendrickson CM, Higgins AM, Hindenburg AA, Hope AA, Horowitz JM, Horvat CM, Huang DT, Hudock K, Hunt BJ, Husain M, Hyzy RC, Jacobson JR, Jayakumar D, Keller NM, Khan A, Kim Y, Kindzelski A, King AJ, Knudson MM, Kornblith AE, Kutcher ME, Laffan MA, Lamontagne F, Le Gal G, Leeper CM, Leifer ES, Lim G, Gallego Lima F, Linstrum K, Litton E, Lopez-Sendon J, Lother SA, Marten N, Saud Marinez A, Martinez M, Mateos Garcia E, Mavromichalis S, McAuley DF, McDonald EG, McGlothlin A, McGuinness SP, Middeldorp S, Montgomery SK, Mouncey PR, Murthy S, Nair GB, Nair R, Nichol AD, Nicolau JC, Nunez-Garcia B, Park JJ, Park PK, Parke RL, Parker JC, Parnia S, Paul JD, Pompilio M, Quigley JG, Rosenson RS, Rost NS, Rowan K, Santos FO, Santos M, Santos MO, Satterwhite L, Saunders CT, Schreiber J, Schutgens REG, Seymour CW, Siegal DM, Silva DG Jr, Singhal AB, Slutsky AS, Solvason D, Stanworth SJ, Turner AM, van Bentum-Puijk W, van de Veerdonk FL, van Diepen S, Vazquez-Grande G, Wahid L, Wareham V, Widmer RJ, Wilson JG, Yuriditsky E, Zhong Y, Berry SM, McArthur CJ, Neal MD, Hochman JS, Webb SA, Zarychanski R. Therapeutic Anticoagulation with Heparin in Critically Ill Patients with Covid-19. The New England Journal of Medicine. 2021;385(9):777-789. https://doi.org/10.1056/NEJMoa210341
Cook DJ, Griffith LE, Walter SD, Guyatt GH, Meade MO, Heyland DK, Kirby A, Tryba M; Canadian Critical Care Trials Group. The attributable mortality and length of intensive care unit stay of clinically important gastrointestinal bleeding in critically ill patients. Critical Care. 2001;5(6):368-375. https://doi.org/10.1186/cc1071
Kowalewski M, Fina D, Słomka A, Raffa GM, Martucci G, Lo Coco V, De Piero ME, Ranucci M, Suwalski P, Lorusso R. COVID-19 and ECMO: The interplay between coagulation and inflammation-a narrative review. Critical Care. 2020;24(1):205. https://doi.org/10.1186/s13054-020-02925-3
McGonagle D, O’Donnell JS, Sharif K, Emery P, Bridgewood C. Immune mechanisms of pulmonary intravascular coagulopathy in COVID-19 pneumonia. The Lancet. Rheumatology. 2020;2(7):437-445. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30121-1
Wong RS, Wu A, To KF, Lee N, Lam CW, Wong CK, Chan PK, Ng MH, Yu LM, Hui DS, Tam JS, Cheng G, Sung JJ. Haematological manifestations in patients with severe acute respiratory syndrome: retrospective analysis. BMJ. 2003;326(7403):1358-1362. https://doi.org/10.1136/bmj.326.7403.1358
Feldmann H, Geisbert TW. Ebola haemorrhagic fever. Lancet. 2011; 377(9768):849-862. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60667-8
Godier A, Clausse D, Meslin S, Bazine M, Lang E, Huche F, Cholley B, Hamada SR. Major bleeding complications in critically ill patients with COVID-19 pneumonia. Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2021;52(1):18-21. https://doi.org/10.1007/s11239-021-02403-9
Spahn DR, Bouillon B, Cerny V, Duranteau J, Filipescu D, Hunt BJ, Komadina R, Maegele M, Nardi G, Riddez L, Samama CM, Vincent JL, Rossaint R. The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: fifth edition. Critical Care. 2019;23(1):98. https://doi.org/10.1186/s13054-019-2347-3

Simegn GD, Bayable SD, Fetene MB. Prevention and management of perioperative hypothermia in adult elective surgical patients: A systematic review. Ann Med Surg (Lond). 2021;72:103059. https://doi.org/10.10167j.amsu.2021.103059

Harvey CJ. Evidence-Based Strategies for Maternal Stabilization and Rescue in Obstetric Hemorrhage. AACNAdv Crit Care. 2018;29(3):284-294. https://doi.org/10.4037/aacnacc2018966

Kander T, Schott U. Effect of hypothermia on haemostasis and bleeding risk: A narrative review. J Int Med Res. 2019;47(8):3559-3568. https://doi.org/10.1177/0300060519861469

Pacagnella RC, Borovac-Pinheiro A. Assessing and managing hypovolemic shock in puerperal women. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2019;61: 89-105. https://doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2019.05.012

Закрыть метаданные

Введение

Тяжелое и крайне тяжелое течение коронавирусной болезни (CoronaVirus Disease 2019 — COVID-19) часто сопровождается развитием органной недостаточности, в том числе на фоне гиперкоагуляции и эндотелиопатии, которые являются важными звеньями патогенеза при данной патологии. Лечение пациентов с тяжелым течением должно быть многокомпонентным и осуществляться в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Сочетание исходной коагулопатии и эндотелиопатии с частой потребностью в использовании миорелаксантов, длительной иммобилизацией увеличивает риск развития тромботических осложнений у таких пациентов [1, 2]. Большинство публикаций посвящено венозным тромботическим осложнениям, однако при COVID-19 зарегистрированы и артериальные тромбозы [3].

Основываясь на понимании патогенеза, но все еще не имея высокого уровня доказательности, многие эксперты рекомендуют использовать для профилактики тромбозов у пациентов с COVID-19 и высоким риском тромботических осложнений гепарины в промежуточных или лечебных дозах [4, 5]. Назначение антикоагулянтов в повышенных дозах имеет и обратную сторону — геморрагические осложнения, которые до настоящего момента изучены недостаточно. Клиническая характеристика пациентов с геморрагическими осложнениями не описана и должна стать предметом дальнейшего исследования.

На фоне продолжающейся пандемии существует необходимость в понимании причин, частоты развития, возможностей профилактики и влияния на исход тромботических и геморрагических осложнений, связанных с коагулопатией, при COVID-19.

Цель исследования — определить частоту развития и структуру тромботических и геморрагических осложнений у пациентов с COVID-19 в ОРИТ.

Материал и методы

В ретроспективное одноцентровое исследование включили всех пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19, поступивших в ОРИТ ФГБУ «ФНКЦ ФМБА России» с 6 апреля по 1 июля 2020 г. и с 5 октября 2020 г. по 21 февраля 2021 г. В эти периоды центр был перепрофилирован в инфекционный стационар по лечению больных с COVID-19. Критерии исключения отсутствовали. Диагностику новой коронавирусной инфекции, оценку тяжести болезни и лечение проводили в соответствии с временными методическими рекомендациями Министерства здравоохранения Российской Федерации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» [6].

В качестве первичной конечной точки исследования избрано возникновение у пациента любого тромботического осложнения (это тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), тромбоз глубоких и поверхностных вен, тромбоз периферических и мезентериальных артерий, инфаркт миокарда, инсульт). Вторичной конечной точкой исследования считали развитие любого геморрагического осложнения. У пациентов с тромботическими и геморрагическими осложнениями определяли продолжительность пребывания в ОРИТ и в стационаре, а также выживаемость.

У включенных в исследование пациентов регистрировали демографические данные, наличие сопутствующей патологии, клинические характеристики, методы терапии и результаты лабораторных исследований (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, коагулограмма) при поступлении в ОРИТ. Антиген фактора фон Виллебранда определен и изучен у 83 пациентов. Измерение параметров тромбоэластографии проводили согласно стандартной методике на TEG 5000 (Haemoscope Corporation, США). У пациентов с геморрагическими осложнениями на момент развития осложнений дополнительно регистрировали лабораторные показатели и антикоагулянтный режим. Оценку тяжести состояния пациентов проводили с помощью шкалы SOFA (Sequential Organ Failure Assessment). Оценку делирия выполняли по методике CAM-ICU (Confusion assessment method in intensive care unit).

Для профилактики тромботических осложнений использовали низкомолекулярные гепарины (НМГ) — надропарин кальция 86 анти-Xa ME на 1 кг массы тела 2 раза в сутки подкожно, эноксапарин натрия 100 анти-Xa ME на 1 кг массы тела 2 раза в сутки подкожно, парнапарин 6400 анти-Xa ME 2 раза в сутки подкожно. При снижении клиренса креатинина (КК) менее 30 мл/мин, но более 15 мл/мин использовали эноксапарин натрия в дозе 100 анти-Xa ME на 1 кг массы тела 1 раз в сутки подкожно с контролем анти-Ха активности с целевыми значениями 0,6—1,0 анти-Ха. При снижении КК менее 15 мл/мин использовали нефракционированный гепарин (НФГ) в виде постоянной внутривенной инфузии с проведением контроля активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в пределах 45—60 с.

Для исключения тромбозов вен нижних конечностей всем пациентам в течение первых суток после поступления в ОРИТ, а затем каждые 7 дней проводили дуплексное сканирование вен нижних конечностей ультразвуковым аппаратом Vivid 7 Pro (General Electric, США). У пациентов с подозрением на ТЭЛА выполняли мультиспиральную компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки с внутривенным болюсным введением йодсодержащего контрастного препарата.

Определение больших кровотечений проводилось согласно критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis — ISTH) [7].

Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ «ФНКЦ ФМБА России» (протокол заседания №5 от 3 июня 2020 г.).

Статистический анализ проводили с помощью программы SPSS v. 28.0.0.0 (IBM, США). Данные представлены в виде абсолютных значений (частота в процентах), среднего (±стандартное отклонение) либо медианы, 25-го и 75-го процентилей в зависимости от типа и распределения данных. Анализ различий между группами после проверки нормальности распределения (тест Колмогорова—Смирнова) проводили с использованием U-критерия Манна—Уитни, критерия χ² и точного критерия Фишера. Рассчитывали отношение шансов (Odds Ratio — OR) и 95% доверительный интервал (Confidence Interval — CI). Двустороннее значение p<0,05 считали статистически значимым.

Результаты

В исследование включены 442 взрослых пациента с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19. У 87 (19,7%) из 442 пациентов возникли тромботические осложнения. Венозные тромботические осложнения произошли у 53 (11,9%) пациентов: у 42 (9,5%) пациентов — это тромбозы в системе глубоких и поверхностных вен нижних конечностей, у 11 (2,4%) — ТЭЛА. У 34 (7,7%) из 442 пациентов развились артериальные тромботические осложнения: острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу — у 19 (4,3%), инфаркт миокарда — у 11 (2,5%), периферический/мезентериальный тромбоз — у 4 (0,9%). Структура тромботических осложнений представлена на рис. 1. Демографические данные и клиническая характеристика пациентов с тромботическими осложнениями и без таковых представлены в табл. 1.

Рис. 1. Структура тромботических осложнений (n=87).

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов и исходы в зависимости от наличия или отсутствия тромботических осложнений

Показатели	Пациенты обеих групп (n=442)		p
Показатели	пациенты с тромботическими осложнениями (n=87)	пациенты без тромботических осложнений (n=355)	p
Клиническая характеристика
Возраст, годы	69,5 [58; 78]	72 [60; 82]	0,043
Индекс массы тела, кг/м²	30,6 [29; 33]	29,7 [27; 34]	0,404
Мужчины, n (%)	48 (55,1)	186 (51)	0,642
COVID-19 положительный, n (%)	62 (79,5)	256 (70,3)	0,875
КТ легких (3—4-й степени), n (%)	50 (64,1)	186 (51,1)	0,395
SpO₂, %	85 [78; 90]	87 [80; 92]	0,228
SOFA, баллы	2 [1; 3]	2 [1; 2]	0,288
Сопутствующая патология
ИБС, n (%)	32 (36,7)	133 (37,4)	0,550
Артериальная гипертензия, n (%)	61 (70,5)	252 (70,9)	0,927
Заболевания легких, n (%)	11 (12,6)	31 (8,7)	0,242
ХБП, n (%)	4 (4,5)	27 (7,6)	0,627
Заболевания печени, n (%)	1 (1,1)	10 (2,1)	0,698
Онкологические заболевания, n (%)	5 (5,7)	41 (9)	0,305
Цереброваскулярные заболевания, n (%)	18 (20,6)	72 (15,8)	0,523
Сахарный диабет, n (%)	27 (31,0)	112 (24,6)	0,927
Лекарственная и респираторная терапия
Сурфактант, n (%)	9 (10,3)	40 (8,9)	0,844
Моноклональные антитела, n (%)	59 (67,9)	230 (64,8)	0,585
Глюкокортикостероиды, n (%)	20 (23)	69 (19.5)	0,225
ИВЛ, n (%)	68 (78,2)	227 (64)	0,012
Продолжительность ИВЛ, сут	10 [5; 20]	5 [2; 9]	0,001
НИВЛ, n (%)	37 (42,5)	154 (43,3)	0,398
Продолжительность НИВЛ, сут	4 [1; 6,8]	3 [1; 6]	0,431
Применение нейромышечных релаксантов, n (%)	56 (64,3)	168 (47,3)	0,005
Применение норэпинефрина, n (%)	65 (74,7)	206 (58)	0,006
Делирий, n (%)	42 (48)	114 (32)	0,005
Исходы
Продолжительность пребывания в ОРИТ, сут	11 [7; 23]	6 [3; 11]	0,001
Продолжительность пребывания в клинике, сут	21 [14; 32]	17 [11; 23]	0,001
Выписаны домой, n (%)	30 (34,5)	165 (46,4)	0,058

Примечание. Данные представлены в виде медианы и процентилей [0,25; 0,75], абсолютных (n) и относительных (%) частот. КТ — компьютерная томография; ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ХБП — хроническая болезнь почек; ИВЛ — искусственная вентиляция легких; НИВЛ — неинвазивная искусственная вентиляция легких; SOFA — The Sequential Organ Failure Assessment.

Статистически значимые различия у пациентов с тромбозами и без тромбозов получены только по возрасту (69,5 [58; 78] и 72 [60; 82] года соответственно, p=0,043), однако обе категории пациентов относятся к одной возрастной группе.

В группе пациентов с тромботическими осложнениями использование искусственной вентиляции легких (ИВЛ) (78,2% и 64,0%, p=0,012), применение нейромышечных релаксантов (64,3% и 47,3%, p=0,005) и норэпинефрина (74,7% и 58%, p=0,005) более суток зарегистрировано статистически значимо чаще, чем в группе пациентов без тромботических осложнений (см. табл. 1). У пациентов с тромбозами чаще развивался делирий (42 (48,3%) и 114 (32,1%) соответственно, p=0,005). Частота развития геморрагических осложнений у пациентов с тромбозами и без тромбозов не различалась.

Пациенты, у которых развились тромботические осложнения, отличались значительно более высокими концентрациями ферритина (p=0,026), С-реактивного белка (p=0,004) и тропонина Т (p=0,012) при поступлении в ОРИТ от пациентов без тромботических осложнений (табл. 2). При исследовании антигена фактора фон Виллебранда выявлена тенденция к его увеличению у пациентов с тромботическими осложнениями (415 [362; 692] и 367 [272; 457] соответственно, p=0,07).

Таблица 2. Результаты лабораторного обследования пациентов с COVID-19 в зависимости от наличия или отсутствия тромботических осложнений

Показатели	Пациенты обеих групп (n=442)		p
Показатели	пациенты с тромботическими осложнениями (n=87)	пациенты без тромботических осложнений (n=355)	p
Лейкоциты, ·10⁹/л	9 [7; 12,5]	10 [7,5; 14,1]	0,193
Лимфоциты, ·10⁹/л	0,85 [0.5; 1,2]	0,8 [0,54; 1,12]	0,439
Нейтрофильно-лимфоцитарное соотношение	9,2 [5,6; 14,4]	10,8 [6,2; 17,4]	0,254
Тромбоциты, ·10⁹/л	205 [158; 298]	205 [153; 265]	0,487
Ферритин, мкг/л	1393 [554; 1913]	800 [458; 1292]	0,026
Интерлейкин-6, пг/мл	105,6 [62; 173]	107 [33; 381]	0,837
D-димер, нг/мл	0,69 [0,5; 1,2]	0,73 [0,4; 1,5]	0,658
Фибриноген, г/л	4,2 [3,3; 5,4]	4 [3; 4,9]	0,412
С-реактивный белок, мг/л	139 [71; 202]	87 [33; 160]	0,004
Аспартатаминотрансфераза, Ед/л	44,5 [31; 58,5]	41 [30; 61]	0,754
Аланинаминотрансфераза, Ед/л	35 [24; 55]	33 [22; 57]	0,583
Креатинин, мкмоль/л	81 [67; 110]	77 [65; 104]	0,329
Билирубин, мкмоль/л	12 [8; 16,4]	11 [7,9; 16]	0,591
Тропонин Т, нг/л	31 [15; 203]	24 [11; 69]	0,012
Глюкоза, ммоль/л	8,5 [7; 10,5]	8,7 [6,8; 11,1]	0,936
Параметры тромбоэластограммы (n=37)	n=8	n=29	—
R, мин (9—27)	8,2 [3,9—23,1]	11,1 [7,8—18,5]	0,664
k, мин (2—9)	4,8 [1,6—17,9]	5,5 [2,3—7,2]	0,830
Angle alpha, ° (22—58)	39,6 [13,4—66,9]	42,5 [33,4—60,2]	1,000
MA, мм (44—64)	67,7 [29,5—71,8]	61,8 [49,2—73,6]	0,355

Примечание. Данные представлены в виде медианы и процентилей [0,25; 0,75]. R (reaction time) — время реакции; k (kinetic time) — время коагуляции; angle alpha — угол альфа; МА (maximum amplitude) — максимальная амплитуда.

Данные тромбоэластографии доступны у 37 пациентов (см. табл. 2). В группе пациентов с тромботическими осложнениями данные тромбоэластографии отражали профиль гиперкоагуляции, характеризующийся уменьшением времени реакции (reaction time — R) и превышением верхнего референсного диапазона максимальной амплитуды (maximum amplitude — MA). Однако не выявлены статистически значимые различия ни по одному из этих параметров между обеими группами (см. табл. 2).

Пациенты, у которых диагностированы тромботические осложнения, по сравнению с пациентами без тромботических осложнений, дольше пребывали в ОРИТ (11 [7; 23] и 6 [3; 11] сут, p=0,001) и в стационаре (21 [14; 32] и 17 [11; 23] сут, p=0,001), показатели выживаемости статистически значимо не различались (30 (34,5%) и 165 (46,4%) соответственно, p=0,058) (см. табл. 1).

Отношение шансов (OR) развития тромботических осложнений у пациентов с делирием составило 1,97 (95% ДИ 1,28—3,18, p=0,005), при использовании норэпинефрина более суток OR 2,14 (95% ДИ 1,26—3,62, p=0,004), при использовании нейромышечных релаксантов более суток OR 2,01 (95% ДИ 1,24—3,27, p=0,004), при проведении ИВЛ OR 2,02 (95% ДИ 1,16—3,51, p=0,013).

Геморрагические осложнения диагностированы у 23 (5,2%) пациентов, из них у 15 (65,2%) возникли большие кровотечения (табл. 3). В структуре геморрагических осложнений желудочно-кишечные кровотечения были наиболее частыми — 39,1% (рис. 2).

Таблица 3. Клиническая характеристика и результаты лабораторного обследования пациентов с COVID-19 и геморрагическими осложнениями

Параметр	Пациенты с геморрагическими осложнениями (n=23)
Возраст, годы	78 [58; 83]
Индекс массы тела, кг/м²	27,4 [25; 31]
Мужчины, n (%)	10 (43,5)
COVID-19 положительный, n (%)	14 (60,8)
SOFA на момент осложнения, баллы	4 [2; 7,2]
Время от поступления в ОРИТ до кровотечения, сут	8 [5; 24]
Большие кровотечения, n (%)	15 (65,2)
Сопутствующая патология
Ишемическая болезнь сердца, n (%)	9 (39,1)
Артериальная гипертензия, n (%)	13 (56,5)
Заболевания легких, n (%)	3 (13)
Хроническая болезнь почек, n (%)	6 (26)
Заболевания печени, n (%)	1 (4,3)
Онкологические заболевания, n (%)	3 (13)
Цереброваскулярные заболевания, n (%)	5 (21,7)
Сахарный диабет, n (%)	4 (17)
Антикоагулянты
Профилактическая доза, n (%)	8 (34,8)
Лечебная доза, n (%)	10 (43,5)
Неизвестно, n (%)	5 (21,7)
Патогенетическая терапия
Моноклональные антитела к рецепторам интерлейкина-6, n (%)	10 (43,5)
Глюкокортикостероиды, n (%)	18 (78,3)
Заместительная органная терапия
ИВЛ, n (%)	14 (60,8)
НИВЛ, n (%)	6 (26)
Заместительная почечная терапия, n (%)	6 (26)
Экстракорпоральная мембранная оксигенация, n (%)	1 (4,3)
Введение норэпинефрина, n (%)	18 (78,2)
Результаты лабораторного обследования на момент кровотечения
Креатинин, мкмоль/л	88,5 [66; 139,3]
Билирубин, мкмоль/л	10 [7; 20,5]
Тромбоциты, ·10⁹/л	189 [83,3; 243]
Фибриноген, г/л	2,4 [1,9; 3,5]
D-димер, нг/л	0,98 [0,2; 1,5]
Протромбиновый индекс, %	1,1 [1,0; 1,8]
Активированное частичное тромбопластиновое время, с	40 [33,5; 66,5]
Исходы
Продолжительность пребывания в ОРИТ, сут	3 [2; 9]
Продолжительность пребывания в клинике, сут	15 [6; 28]
Выписаны домой, n (%)	7 (36,8)

Примечание. Данные представлены в виде медианы и процентилей [0,25; 0,75], абсолютных (n) и относительных (%) частот. ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии; ИВЛ — искусственная вентиляция легких; НИВЛ — неинвазивная искусственная вентиляция легких; SOFA — The Sequential Organ Failure Assessment.

Рис. 2. Структура геморрагических осложнений (n=23).

Кровотечения зарегистрированы на 8-е [5; 24] сутки после поступления в ОРИТ. Возраст пациентов составлял 78 [58; 83] лет, мужчин было 43,5%, индекс массы тела — 27,4 [25; 31] кг/м² (см. табл. 3). Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями у пациентов с геморрагическими осложнениями были артериальная гипертензия (56,5%), ишемическая болезнь сердца (39,1%), цереброваскулярные заболевания (21,7%). В рамках патогенетической терапии COVID-19 у 78,3% пациентов использовали глюкокортикостероиды и у 43,5% — моноклональные антитела к рецептору интерлейкина-6 или к интерлейкину-6.

У пациентов на момент кровотечения диагностирована органная недостаточность — по шкале оценки SOFA 4 балла. Следует отметить, что 14 (60,8%) пациентам проводили ИВЛ, 6 (26%) — заместительную почечную терапию, 18 (78,2%) пациентам вводили норэпинефрин более суток. Из результатов лабораторных исследований следует отметить повышение плазменной концентрации D-димера, удлинение АЧТВ и увеличение уровня креатинина, соответствующее верхней границе нормы. Выживаемость пациентов с геморрагическими осложнениями составила 36,8%.

Обсуждение

В данном ретроспективном исследовании частота тромботических осложнений, диагностированных у пациентов в ОРИТ с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19, составила 19,7%. В группе пациентов с тромботическими осложнениями чаще проводили ИВЛ и использовали норэпинефрин, продолжительность пребывания в ОРИТ и в стационаре была больше, однако не было статистически значимых различий по выживаемости между группами. Частота геморрагических осложнений составила 5,2%.

Частота тромботических осложнений в данном исследовании ниже, чем в других опубликованных ранее исследованиях из Китая [8, 9] или Европы [2, 10, 11], при этом протоколы профилактики тромботических осложнений в указанных работах включали применение антикоагулянтов преимущественно в профилактических дозах.

В нашем исследовании наиболее частыми в структуре тромботических осложнений были тромбозы в венах нижних конечностей. Эти результаты соответствуют результатам других исследований не только у пациентов с COVID-19 [10], но и у пациентов, находящихся в ОРИТ общего профиля [12]. Клиническая диагностика тромбозов вен нижних конечностей у пациентов ОРИТ затруднена из-за тяжести их состояния, однако дуплексное сканирование позволяет своевременно и регулярно проводить скрининг и диагностировать данные осложнения. По данным систематического обзора, включающего 2928 пациентов ОРИТ, выявлено, что в тех исследованиях, в которых применяли систематический скрининг тромбозов вен нижних конечностей с помощью дуплексного сканирования, сообщают о значительно более высокой частоте венозных тромбозов по сравнению с теми исследованиями, в которых диагностика основывалась на клинической картине тромбоза (56,3% по сравнению с 11,0%, p<0,001) [13].

ТЭЛА является еще одним частым венозным тромботическим осложнением у пациентов с COVID-19, которое может приводить к фатальному исходу [14]. Частота развития ТЭЛА варьирует от 12,6 до 29%, это осложнение чаще возникает у пациентов с COVID-19 в ОРИТ, чем в стационаре [13, 15]. Более высокая частота ТЭЛА по данным литературы в сравнении с нашими результатами может быть обусловлена различиями локальных протоколов обследования. Практика некоторых клиник включает рутинное выполнение КТ-ангиографии всем пациентам при поступлении в стационар [16]. В нашем исследовании КТ-ангиографию проводили только при подозрении на ТЭЛА и только тем пациентам, которых можно было транспортировать по тяжести состояния в кабинет КТ. Кроме этого, у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом диагностика ТЭЛА затруднена из-за уже имеющегося поражения легких, и у таких пациентов не всегда удается дифференцировать причины прогрессирования дыхательной недостаточности [14].

В нашем исследовании частота артериальных тромбозов больше, чем представлено в других работах. J. Helms и соавт. сообщают только о 4 (2,6%) случаях осложнений в когортном исследовании у 150 пациентов с COVID-19 в ОРИТ [11]. Тем не менее в опубликованных описаниях клинических случаев подчеркивается, что артериальные тромбозы могут приводить к тяжелой инвалидизации и развитию неблагоприятного исхода [3, 17]. Патогенез артериальных тромбов изучен недостаточно. Остается открытым вопрос, задействованы ли одни и те же механизмы в образовании венозных и артериальных тромбов. В работе E. Azouz и соавт. выявлено, что артериальные тромбы у пациентов с COVID-19, удаленные во время операции, преимущественно состояли из тромбоцитов [3]. Эти данные могут быть основанием для использования антиагрегантов в профилактике артериальных тромботических осложнений, однако необходимы дальнейшие исследования для подтверждения этой гипотезы.

Мы не выявили различий в выживаемости между группами пациентов с тромботическими осложнениями и без таковых, однако пациенты, у которых диагностированы тромботические осложнения, дольше находились в ОРИТ и в стационаре. Потенциальная польза применения антикоагулянтной терапии при COVID-19 основывается на сообщениях о ведущей роли в патогенезе болезни синдрома гиперкоагуляции и эндотелиальной дисфункции [1], которые приводят к развитию микро- и макротромбозов. В одном из первых исследований по оценке эффективности различных доз антикоагулянтов для профилактики тромботических осложнений у пациентов с тяжелым течением COVID-19 выявлено, что использование терапевтических режимов сопровождалось снижением как тромботических осложнений, так и внутрибольничной летальности по сравнению с использованием стандартных профилактических или промежуточных доз [18]. В других исследованиях также продемонстрировано, что более высокие дозы антикоагулянтов ассоциировались с более низкой летальностью у госпитализированных пациентов с COVID-19 [19, 20].

Однако эти данные не подтверждены в трех рандомизированных исследованиях [21], которые досрочно прекращены из-за отсутствия влияния лечебных доз антикоагулянтов на исходы. Авторы не выявили различий по выживаемости между группами пациентов, получающих лечебные и профилактические дозы антикоагулянтов (62,7% и 64,5% соответственно; OR 0,84; 95% ДИ 0,64—1,11), а также не было различий в количестве дней без ИВЛ. Хотя в группе пациентов, получавших антикоагулянты в терапевтических дозах, зафиксировано меньшее количество тяжелых тромботических осложнений, чем в группе со стандартной тромбопрофилактикой (6,4% по сравнению с 10,4%), отношение шансов развития тромботических осложнений или смерти было одинаковым в двух группах (40,1% и 41,1% соответственно; OR 1,04; 95% ДИ 0,79—1,3).

Решение о повышении профилактической дозы должно быть тщательно взвешено с учетом риска тромботических и геморрагических осложнений у пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19. В нашем исследовании геморрагические осложнения возникли у 23 (5,2%) пациентов. По данным ранних исследований [2, 9, 11], частота кровотечений у пациентов с COVID-19 варьирует от 0 до 7,5%, и это осложнение плохо описано с точки зрения клинических характеристик, времени развития и анатомического расположения. В исследовании H. Al-Samkari и соавт., в которое включены 400 пациентов с тяжелым течением COVID-19, сообщается об общей частоте кровотечений 7,6% и о частоте больших кровотечений 5,6% [15].

Результаты нашего исследования демонстрируют, что наиболее часто регистрировались желудочно-кишечные кровотечения — у 9 (39,1%) из 23 пациентов с геморрагическими осложнениями. Схожие результаты получены в работе A. Shah и соавт. [10]. Авторы сообщают, что желудочно-кишечные кровотечения возникли у 6 (40%) из 15 пациентов с геморрагическими осложнениями (3,2% от общей когорты). Геморрагические осложнения хорошо изучены у пациентов, находящихся в критическом состоянии, не связанном с COVID-19 [22]. Факторами риска развития данных осложнений были увеличение показателя АЧТВ, тромбоцитопения, лечебные дозы антикоагулянтов, антитромбоцитарная терапия, заместительная почечная терапия и недавнее хирургическое вмешательство. Тип препарата, используемого для тромбопрофилактики, не связан с кровотечением.

Наши результаты также свидетельствуют о том, что у пациентов с геморрагическими осложнениями имеются нарушения в системе гемостаза — в 2 раза повышена плазменная концентрация D-димера и увеличен показатель АЧТВ. Однако у пациентов с COVID-19 и органной дисфункцией даже при отсутствии лабораторных признаков коагулопатии сохраняется высокий риск геморрагических осложнений [10]. Кроме этого, такие методы лечения, как экстракорпоральная мембранная оксигенация, сопровождаются высоким риском развития желудочно-кишечных кровотечений и геморрагических инсультов [23].

Патогенез геморрагических осложнений при COVID-19 до конца не изучен. Внутрилегочные микрокровоизлияния являются преобладающей локализацией у пациентов с COVID-19, и, возможно, что легочная внутрисосудистая коагулопатия является пусковым механизмом системных нарушений гемостаза, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания и кровоизлияний [24]. По всей вероятности, видовая характеристика вируса также определяет клинические проявления болезни. Так, при вспышке SARS-CoV-1 в 2002 г. у инфицированных пациентов признаки коагулопатии и геморрагические осложнения были редкими [25]. Напротив, при лихорадке Эбола, когда происходило поражение печени и периферических сосудов, регистрировали высокую частоту кровотечений [26]. Некоторые авторы предполагают, что кровотечения у пациентов с тяжелым течением COVID-19, которые получают антикоагулянты, возникают после регрессии стадии воспаления и снижения острофазовых белков в сыворотке крови, в первую очередь фибриногена. Снижение уровня фибриногена приводит к восстановлению резистентности к гепарину, повышению его концентрации в крови на фоне повышенных доз и увеличению риска развития геморрагических осложнений [27]. В связи с этим остается неясным, представляют ли наши результаты истинное увеличение риска кровотечений непосредственно из-за иммунных механизмов, связанных с COVID-19, использования антикоагулянтов или в результате тяжести заболевания и используемых методов лечения. Поэтому любая потенциальная польза от антикоагулянтов, выходящая за рамки общего стандарта лечения, у пациентов с COVID-19 должна быть изучена и оценена в рандомизированных исследованиях.

Повышение уровня С-реактивного белка, ферритина, тропонина отражает степень тяжести пациентов с COVID-19 и тесно связано с воспалением и тромбообразованием [24]. Неясно, являются ли высокие значения данных параметров в нашем исследовании прямым следствием инфекции SARS-CoV-2 или вторичными по отношению к системному воспалению и тяжести состояния. В связи с тенденцией к повышению антигена фактора фон Виллебранда у пациентов с тромбозами необходимо его дальнейшее изучение при COVID-19.

Тромбоэластография может быть полезным инструментом для выбора терапии при больших кровотечениях [28]. Результаты нашего исследования выявили профиль гиперкоагуляции по данным тромбоэластограммы у пациентов с тромботическими осложнениями, тем не менее данные между группами статистически значимо не различались. Схожие результаты получены в работе A. Shah и соавт. [10]. Однако, как и в нашем исследовании, выборка пациентов в данной работе была небольшой. В связи с этим остается актуальным определение ценности тромбоэластографии для оценки риска развития тромботических и геморрагических осложнений, а также для определения показаний и выбора доз антикоагулянтной терапии при COVID-19 в крупных рандомизированных исследованиях.

Заключение

У пациентов с тяжелым течением COVID-19 выявлена высокая частота тромботических осложнений, несмотря на профилактику антикоагулянтами в лечебной дозе. Тромбозы вен нижних конечностей являются ведущими в структуре венозных тромботических осложнений. Диагностика тромбоэмболии легочной артерии у пациентов в отделении реанимации и интенсивной терапии может представлять трудности, поэтому истинная частота тромбоэмболии легочной артерии часто бывает недооцененной. Артериальные тромбозы осложняют течение COVID-19, приводя к инвалидизации и неблагоприятному исходу. Необходимость изучения эффективности использования антиагрегантов остается актуальной задачей. Риск развития тромботических осложнений в 2 раза выше при использовании норэпинефрина и нейромышечных релаксантов более суток, при проведении искусственной вентиляции легких и развитии делирия. Большинство геморрагических осложнений являются клинически значимыми и возникают преимущественно у пациентов с выраженной органной недостаточностью. Причины кровотечений у пациентов с COVID-19 до конца не изучены, поэтому при назначении антикоагулянтов врачи должны проявлять настороженность в связи с риском развития геморрагических осложнений. Тромбоэластография может быть полезным методом для оценки риска развития тромботических и геморрагических осложнений.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Бычинин М.В.

Сбор и обработка материала — Авдонин П.В., Коршунов Д.И.

Статистический анализ данных — Мандель И.А.

Написание текста — Бычинин М.В.

Редактирование — Клыпа Т.В., Мандель И.А.

Лабораторные исследования проведены в рамках гранта РНФ №21-15-00441.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.